Direkte trombininhibitorer

Direkte trombininhibitorer til behandling af akutte koronarsyndrom

OY Kudryashov
Institut for Kardiologi og Almindelig Terapi, UC, Præsidentcentret for Den Russiske Føderation

Central rolle i patogenesen af ​​akut myokardieinfarkt, ustabil angina og reoklusion efter perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA) afspilles ved koronar trombose.

Direkte antikoagulantia (hepariner og heparinoider), som i øjeblikket anvendes til behandling af akutte kranssyndrom, har en række væsentlige begrænsninger. For det første neutraliserer heparin, dets derivater og analoger trombin og andre faktorer i blodkoagulationssystemet kun i nærvær af en cofaktor, antithrombin II I, hvis niveau reduceres hos patienter med dets arvelige mangel og i en række andre sygdomme og tilstande (især under høje doser af normal heparin). For det andet kan heparin inaktiveres af blodpladefaktor 4, heparinase, fibrinmonomerer, vitronektin, vibronectin og andre plasmaproteiner. For det tredje er heparin en heterogen blanding af molekyler med forskellige biologiske effekter, hvilket fører til variabiliteten af ​​dets antikoagulationsparametre og reduceret effektivitet. For det fjerde har heparin ikke har evnen til at inaktivere thrombin bundet til fibrinkoagel, som synes at skyldes de konformationelle forandringer, der sker i thrombinmolekyle i dens binding til fibrin, og thrombin bindingssted med et kompleks af heparin-antitrombin III er ikke længere tilgængelig til kontakt. Under trombolytisk behandling frigives trombin, som er forbundet med en fibrinprop, forøger dannelsen af ​​thrombin, hvilket er en af ​​årsagerne til retrombose. Terapi med høje doser heparin er forbundet med en øget risiko for blødning, hvis årsager er den negative virkning af heparin på trombocytfunktion og en stigning i vaskulær permeabilitet som følge af heparinbehandling.

I de senere år er der oprettet en ny klasse af direkte antikoagulantia, en klasse af direkte (uafhængigt af antitrombin III, selektive, specifikke) trombininhibitorer, hvor prototypen var native hirudin. Med det medicinske formål med leeches (Hirudo medicinalis) blev anvendt i det antikke Grækenland, blev den antikoagulerende virkning af leech spyt først beskrevet af J.Haycraft i 1884. I 1955 formåede F.Markwardt at isolere i sin rene form et stof kaldet "hirudin", og i 80'erne efter at have bestemt sin kemiske struktur blev det muligt at kommercielt fremstille dette præparat i en gærkultur under anvendelse af den rekombinante DNA-metode. Rekombinant desulfatohirudin (r-hirudin CGP 39 393) er identisk med det native og adskiller sig kun i fravær af sulfo-gruppen af ​​tyrosin i position 63.

Yderligere undersøgelser baseret på studiet af strukturen af ​​hirudin førte til fremkomsten af ​​en familie af hirudino-lignende peptider (hirugenov og hirulinov). Argatroban, D-phenylalanin-L-prolin-L-argininchlormethylketon (PPACK) og boroargininderivater blev opnået syntetisk.

I modsætning til heparin er den antitrombotiske virkning af direkte hæmmere af thrombin ikke afhængig af tilstedeværelsen af ​​antithrombin III i blodplasma; blodpladefaktor 4 og hepatisk heparinase ændrer ikke deres aktivitet; de binder ikke til plasmaproteiner, forhindrer trombininduceret blodpladeaktivering, effektivt inaktiverer thrombin forbundet med fibrintrombus, dvs. har en mere selektiv effekt på trombose.

Således har direkte trombininhibitorer sammenlignet med heparin og dets analoger en række vigtige fordele, der gør anvendelsen af ​​disse ret dyre stoffer meget lovende (et 3-dages forløb af intravenøs hirudinbehandling koster mere end $ 1000) til behandling af sygdomme eller tilstande, når hvilken heparinbehandling ikke er effektiv nok, for eksempel i den akutte periode med myokardieinfarkt, med ustabil angina eller efter PTCA.

Klassen af ​​direkte inhibitorer af thrombin er repræsenteret af følgende lægemidler: hirudin, hirulog, oligopeptider (PPACK, argatroban, thrombostop, inogatran, ephegatran), hirugen.

Formålet med denne gennemgang er at tilvejebringe data om muligheden for at anvende disse lægemidler til behandling af akutte koronarsyndrom.

Hirudin er et polypeptid indeholdende 65 aminosyrerester med en molekylvægt på ca. 7000 d. Den kombineres hurtigt med trombin i et 1: 1-forhold i 2 centre: carboxyludgangen (COOH-) af hirudin blokerer substratcentret for thrombinmolekylet (centrum for binding af fibrinogen og blodplader til thrombin) og NH ₂ -domænet binder til det aktive katalytiske sted. Derudover etableres mange yderligere kontakter mellem molekylerne af hirudin-thrombinkomplekset, hvilket resulterer i et tæt støkiometrisk kompleks. Forbindelsen af ​​hirudin med thrombin er ikke-kovalent, men dissociationskonstanten af ​​dette kompleks er ekstremt lille. Komplekset cirkulerer i blodbanen i 4-6 timer og anvendes af reticuloendotelialsystemet. Hirudin er den mest potente og specifik inhibitor af thrombin, det ikke undertrykke aktiviteten af ​​andre serinproteaser af blod koagulation og fibrinolytiske systemer (Xa faktorer IX, kallikrein, aktiveret protein C, plasmin, vævsplasminogenaktivator).

Den optimale administrationsvej for hirudin er intravenøs, intramuskulær og subkutan; lægemiddelabsorption ved oral administration er lille. Eliminationshalveringstid (t _1/2 ) hirudin, efter en enkelt bolus af intravenøs administration fra 40 minutter til 3 timer og efter subkutan administration - 2 timer udskilles 95% af det indgivne lægemiddel i urinen i den aktive form. For at kontrollere hirudinoterapi anvendes aktiveret partiel tromboplastintid (APTT): Når r-hirudin indgives subkutant i en dosis på 0,1 til 0,75 mg / kg, er APTT-forlængelsen 1. 5-2 gange bemærket allerede efter 30 minutter, den grad af forlængelse afhænger af den dosis, den maksimale observerede mellem 4. og 6. time, og til 24. time - aPTT vendte tilbage til basislinien, efterfulgt af intravenøs infusion af hirudin med en dosisafhængig forlængelse af aPTT når et plateau niveau efter 30 minutter fra starten af ​​behandlingen. Tilstedeværelsen af ​​et APTA-niveau på platået niveau (ingen yderligere forøgelse af APTT som følge af en forøgelse af dosis af hirudin) under højdosisinfusion synes at skyldes inhiberingen af ​​interaktionen mellem thrombin og thrombomodulin, hvilket fører til et fald i protein C-aktivering. i plasma, men følsomheden af ​​disse parametre og ændringsområdet er mindre end APTT'en, som udelukker deres anvendelse til overvågning. Koagulationsparametrene vendte tilbage til startniveauet efter 8-18 timer efter stoppet af infusionen. En afmatning i fjernelsen af ​​lægemidlet blev observeret hos patienter med nedsat nyrefunktion, og det anbefales derfor at reducere dosen i nærvær af nyresvigt.

I en pilotundersøgelse af TIMI 5 blev 246 patienter med akut myokardieinfarkt behandlet med plasminongenvævsaktivator sammenlignet med effektiviteten af ​​intravenøs hirudin og heparin. Hos 61,3% af patienterne, der fik hirudin, sammenlignet med 49,4% (p = 0,07) på heparin, blev der foretaget koronarangiografi (CAG) efter 90 minutter og i intervallet mellem 18. og 36. time Niveau 3-perfusion ved TIMI i koronararterien forbundet med infarkt (tilstrækkelig antegrad blodstrøm). Med CAG udført mellem den 18. og 36. time, havde 97,8% af patienterne, der fik hirudin og 89,2% af dem, der fik heparin, en koronararterie forbundet med et hjerteanfald (2 og 3 niveauer af perfusion ved TIMI), p = 0,01. Reocclusion med gentagen CAG blev observeret hos 6,7% af patienterne i heparin-gruppen og hos 1,6% af patienterne i hirudin-gruppen (p = 0,07). Blandt patienter, hvor 90 minutter efter trombolyse forblev koronararterien forbundet med infarkt, blev sen reperfusion observeret hos 89% af patienterne, der fik hirudin og hos 40% af patienterne (mellem 18 og 36 timer fra behandlingstart). modtagelse af heparin (p = 0,05). På hospitalsstadiet udviklede død og genfødt oftere i heparin-gruppen sammenlignet med patienter, der fik hirudin (16,7% og 6,8%, p = 0,02). Blødning (spontan og inden for instrumentel indgriben) blev observeret upålidelig oftere i heparin-gruppen (23,3% sammenlignet med hirudin - 17,5%). Analyse af resultaterne viste en direkte forbindelse mellem APTT og forekomsten af ​​hæmoragiske komplikationer, hvilket tillod bestemmelse af den tilladte APTTV til monitorstyring af hirudinoterapi ikke mere end 100 sekunder, optimalt 60-85 sekunder.

I TIMI 6-studiet blev effektiviteten af ​​intravenøs hirudin og heparin sammenlignet med 193 patienter med myokardieinfarkt, hvor streptokinase blev anvendt som trombolytisk behandling. Hirudin blev administreret i doser på 0,05, 0,1 og 0,2 mg / kg / time. På hospitalsstadiet udviklede døden, nonfatal reinfarction, alvorligt hjerteinsufficiens og kardiogent shock oftest hos patienter, der fik hirudin i minimumsdosis - hos 21,6% af patienterne (mindst 9,7%) hos dem, der fik hirudin i en dosis på 0,1 mg / kg / time; i heparin-gruppen - i 17,6% af tilfældene.

I et multicenter randomiseret forsøg, angiografisk, (Topol E. og coll.) I 166 patienter med ustabil angina og myokardieinfarkt uden Q (anginasmerter tilstedeværelsen af ​​karakteristiske ændringer af EKG i hvile, ved detektering af en thrombe CAG), rekombinant hirudin signifikant mere effektivt end heparin fremmer opløsningen af ​​thrombus og forhindrer dannelse af trombose i koronararterierne (CAG blev udført, da patienter blev inkluderet i undersøgelsen efter 72 og 120 timer efter starten af ​​antikoagulantinfusionen; sådanne parametre blev analyseret områder af stenose, som fartøjets tværsnitsareal, mindste tværsnitsareal, mindste diameter af lumen og stenos område). En stigning i perfusionsniveauet ved TIMI på den 5. behandlingsdag blev observeret hos 25% af patienterne i hirudin-gruppen og hos 19% af patienterne i heparin-gruppen. I gruppen af ​​patienter, der blev behandlet med hirudin, var der ikke en eneste tilfælde af "reaktivering" af ustabil angina pectoris inden for 12-24 timer efter, at præparatet var stoppet. Myokardieinfarkt og destabilisering af angina pectoris blev ikke observeret signifikant oftere hos patienter, der fik heparinbehandling. 70% af patienterne i hirudin-gruppen havde stabile APTT-indikatorer (svingninger inden for 40 sekunder) i hele infusionsperioden, mens heparin-gruppen kun observerede sådanne indikatorer hos 16% af patienterne (p 0,2 ng / l

Antikoagulantia: essentielle lægemidler

Komplikationer forårsaget af blodkar blodtryk - hovedårsagen til dødsfald i hjerte-kar-sygdomme. Derfor er der i moderne kardiologi stor betydning for forebyggelsen af ​​udviklingen af ​​trombose og emboli (okklusion) af blodkar. Blodkoagulering i sin enkleste form kan repræsenteres som interaktion mellem to systemer: blodplader (celler der er ansvarlige for dannelsen af ​​blodpropper) og proteiner opløst i blodplasma-koagulationsfaktorer under virkningen af ​​hvilke fibrin dannes. Den resulterende thrombus består af et konglomerat af blodplader, der er indviklet i fibrintråde.

To grupper af lægemidler bruges til at forhindre dannelsen af ​​blodpropper: blodplader og antikoagulantia. Antiplatelet agenter hæmmer dannelsen af ​​blodpladepropper. Antikoagulanter blokerer enzymatiske reaktioner, der fører til dannelsen af ​​fibrin.

I vores artikel vil vi overveje de vigtigste grupper af antikoagulantia, indikationer og kontraindikationer til deres brug, bivirkninger.

klassifikation

Afhængigt af anvendelsesstedet adskilles antikoagulanter med direkte og indirekte virkning. Direkte antikoagulantia inhiberer syntesen af ​​thrombin, hæmmer dannelsen af ​​fibrin fra fibrinogen i blodet. Indirekte antikoagulantia inhiberer dannelsen af ​​blodkoagulationsfaktorer i leveren.

Direkte koaguleringsmidler: heparin og dets derivater, direkte inhibitorer af thrombin samt selektive inhibitorer af faktor Xa (en af ​​blodkoagulationsfaktorerne). Indirekte antikoagulanter indbefatter K-vitaminantagonister.

1. K-vitaminantagonister:
   • Phenindion (fenilin);
   • Warfarin (warfarex);
   • Acenocoumarol (syncumar).
2. Heparin og dets derivater:
   • heparin;
   • Antithrombin III;
   • Dalteparin (fragmin);
   • Enoxaparin (anfibra, hemapaksan, clexan, enixum);
   • Nadroparin (fraxiparin);
   • Parnaparin (Fluxum);
   • Sulodexid (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparin (Cybor).
3. Direkte trombininhibitorer:
   • Bivalirudin (angiox);
   • Dabigatran etexilat (Pradax).
4. Selektive inhibitorer af faktor Xa:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondaparinux (arixtra);
   • Rivaroxaban (xarelto).

K-vitaminantagonister

Indirekte antikoagulantia er grundlaget for forebyggelse af trombotiske komplikationer. Deres tabletform kan tages i lang tid på ambulant basis. Anvendelsen af ​​indirekte antikoagulantia har vist sig at reducere forekomsten af ​​tromboemboliske komplikationer (hjerteanfald, slagtilfælde) ved atrieflimren og tilstedeværelsen af ​​en kunstig hjerteventil.

Fenilin anvendes i øjeblikket ikke på grund af den store risiko for uønskede virkninger. Sincumar har en lang handlingstid og ophobes i kroppen, så den bruges sjældent på grund af vanskeligheden ved at kontrollere behandlingen. Det mest almindelige lægemiddel fra gruppen af ​​K-vitaminantagonister er warfarin.

Warfarin adskiller sig fra andre indirekte antikoagulantia ved tidlig virkning (10-12 timer efter indtagelse) og ved hurtig ophør af uønskede virkninger ved lavere doser eller tilbagetrækning af lægemidlet.

Virkningsmekanismen er forbundet med antagonismen af ​​dette lægemiddel og vitamin K. Vitamin K er involveret i syntese af visse blodkoagulationsfaktorer. Under påvirkning af warfarin er denne proces forstyrret.

Warfarin er ordineret for at forhindre dannelse og vækst af venøse blodpropper. Det anvendes til langvarig terapi til atrieflimren og i nærvær af en intracardial thrombus. Under disse forhold er risikoen for hjerteanfald og slag i forbindelse med blokering af blodkar med løsne blodpropper signifikant øget. Brug af warfarin hjælper med at forhindre disse alvorlige komplikationer. Dette lægemiddel bruges ofte efter myokardieinfarkt for at forebygge koronar katastrofe.

Efter prostetiske hjerteventiler er det nødvendigt at tage warfarin i mindst adskillige år efter operationen. Det er den eneste antikoagulant, der anvendes til at forhindre dannelsen af ​​blodpropper på kunstige hjerteventiler. Konstant at tage denne medicin er nødvendig for nogle trombofili, især antiphospholipid syndrom.

Warfarin er ordineret til dilaterede og hypertrofiske kardiomyopatier. Disse sygdomme ledsages af udvidelse af hulrummet i hjertet og / eller hypertrofi af dets vægge, hvilket skaber forudsætninger for dannelsen af ​​intracardial thrombi.

Ved behandling med warfarin er det nødvendigt at evaluere dets effektivitet og sikkerhed ved at overvåge INR - det internationale normaliserede forhold. Denne indikator anslås hver 4 til 8 ugers optagelse. På baggrund af behandlingen bør INR være 2,0 - 3,0. Vedligeholdelse af en normal værdi af denne indikator er meget vigtig for forebyggelse af blødning på den ene side og øget blodkoagulering på den anden side.

Nogle fødevarer og urter øger virkningen af ​​warfarin og øger risikoen for blødning. Disse er tranebær, grapefrugt, hvidløg, ingefærrot, ananas, gurkemeje og andre. Forsvag den antikoagulerende virkning af lægemiddelsubstansen indeholdt i kålbladene, brusselspirer, kinesisk kål, rødbeder, persille, spinat, salat. Patienter, der tager warfarin, kan ikke afvise disse produkter, men tager dem regelmæssigt i små mængder for at forhindre pludselige udsving i lægemidlet i blodet.

Bivirkninger omfatter blødning, anæmi, lokal trombose, hæmatom. Nervesystemet kan forstyrres med udviklingen af ​​træthed, hovedpine, smagsforstyrrelser. Nogle gange er der kvalme og opkastning, mavesmerter, diarré, unormal leverfunktion. I nogle tilfælde påvirkes huden, der vises et lilla farvestof af tæerne, paræstesier, vaskulitis og chilliness i ekstremiteterne. En allergisk reaktion kan udvikle sig i form af kløe, urtikaria, angioødem.

Warfarin er kontraindiceret under graviditet. Det bør ikke ordineres for eventuelle tilstande forbundet med trussel om blødning (traume, kirurgi, sårdannelse af indre organer og hud). Brug det ikke til aneurisme, perikarditis, infektiv endokarditis, svær hypertension. En kontraindikation er umuligheden af ​​tilstrækkelig laboratoriekontrol på grund af laboratoriets utilgængelighed eller patientens personlighedskarakteristika (alkoholisme, manglende organisation, senilpsykose osv.).

heparin

En af de vigtigste faktorer, der forhindrer blodkoagulation, er antithrombin III. Unfractioneret heparin binder sig til det i blodet og øger aktiviteten af ​​dets molekyler flere gange. Som følge heraf undertrykkes reaktioner rettet mod dannelsen af ​​blodpropper i karrene.

Heparin er blevet brugt i mere end 30 år. Tidligere blev det administreret subkutant. Nu menes det, at unfractioneret heparin skal indgives intravenøst, hvilket letter kontrol over sikkerhed og effektivitet af terapi. Til subkutan administration anbefales hepariner med lav molekylvægt, som vi vil diskutere nedenfor.

Heparin anvendes hyppigst til forebyggelse af tromboemboliske komplikationer ved akut myokardieinfarkt, herunder under trombolyse.

Laboratoriekontrol indbefatter bestemmelse af den aktiverede partielle tromboplastin-koagulationstid. På baggrund af heparinbehandling efter 24-72 timer bør den være 1,5-2 gange mere end den oprindelige. Det er også nødvendigt at kontrollere antallet af blodplader i blodet for ikke at gå glip af udviklingen af ​​trombocytopeni. Typisk varer heparinbehandling i 3 til 5 dage med en gradvis reduktion i dosis og yderligere aflysning.

Heparin kan forårsage hæmoragisk syndrom (blødning) og trombocytopeni (et fald i antallet af blodplader i blodet). Ved langvarig brug af den i store doser er udviklingen af ​​alopeci (alopeci), osteoporose og hypoaldosteronisme sandsynlig. I nogle tilfælde forekommer allergiske reaktioner samt en stigning i niveauet af alaninaminotransferase i blodet.

Heparin er kontraindiceret i hæmoragisk syndrom og trombocytopeni, mavesår og duodenalsår, blødning fra urinvejen, perikarditis og akut hjerteaneurisme.

Hepariner med lav molekylvægt

Dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, sulodexid, bemiparin opnås fra unfractioneret heparin. De adskiller sig fra sidstnævnte med en mindre molekylstørrelse. Dette øger lægemidlets sikkerhed. Handlingen bliver længere og mere forudsigelig, så brug af hepariner med lav molekylvægt kræver ikke laboratoriekontrol. Det kan udføres ved hjælp af faste doser - sprøjter.

Fordelen ved hepariner med lav molekylvægt er deres effektivitet, når de indgives subkutant. Derudover har de en signifikant lavere risiko for bivirkninger. Derfor forbyder heparinderivater i øjeblikket heparin fra klinisk praksis.

Hepariner med lav molekylvægt anvendes til forebyggelse af tromboemboliske komplikationer under kirurgiske operationer og dyb venetrombose. De anvendes til patienter, der er på sengelov og har stor risiko for sådanne komplikationer. Desuden er disse lægemidler bredt foreskrevet for ustabilt angina og myokardieinfarkt.

Kontraindikationerne og bivirkningerne af denne gruppe er de samme som for heparin. Imidlertid er sværhedsgraden og hyppigheden af ​​bivirkninger meget mindre.

Direkte trombininhibitorer

Direkte trombininhibitorer, som navnet antyder, direkte inaktiverer thrombin. På samme tid inhiberer de trombocytaktivitet. Anvendelsen af ​​disse lægemidler kræver ikke laboratorieovervågning.

Bivalirudin indgives intravenøst ​​ved akut myokardieinfarkt for at forhindre tromboemboliske komplikationer. I Rusland er dette stof endnu ikke blevet brugt.

Dabigatran (pradaksa) er et tabletteret middel til reduktion af risikoen for trombose. I modsætning til warfarin virker det ikke med mad. Forskning på denne medicin er vedvarende, med en konstant form for atrieflimren. Lægemidlet er godkendt til brug i Rusland.

Selektive inhibitorer af faktor Xa

Fondaparinux binder til antithrombin III. Et sådant kompleks inaktiverer intensivt X-faktoren, reducerer intensiteten af ​​trombusdannelsen. Han er udpeget subkutant i akut koronarsyndrom og venøs trombose, herunder lungeemboli. Lægemidlet forårsager ikke trombocytopeni og fører ikke til osteoporose. Laboratoriekontrol af dets sikkerhed er ikke påkrævet.

Fondaparinux og bivalirudin er specielt indiceret hos patienter med øget risiko for blødning. Ved at reducere hyppigheden af ​​blodpropper i denne gruppe af patienter forbedrer disse lægemidler signifikant sygdommens prognose.

Fondaparinux anbefales til brug ved akut myokardieinfarkt. Det kan ikke kun anvendes med angioplastik, da det øger risikoen for blodpropper i katetrene.

Kliniske forsøg med inhibitorer af faktor Xa i form af tabletter.

De hyppigste bivirkninger er anæmi, blødning, mavesmerter, hovedpine, kløe, øget transaminaseaktivitet.

Kontraindikationer - aktiv blødning, alvorlig nyresvigt, intolerance over for stoffets komponenter og infektiv endokarditis.

Krasnoyarsk medicinsk portal Krasgmu.net

Inhibitorer af trombin direkte virkning. Antitrombinlægemidler klassificeres som direkte trombininhibitorer (PIT'er) (virkende direkte på thrombinmolekylet.

Direkte trombininhibitorer virker direkte på aktivt thrombin og derved hæmmer trombininduceret overgang af fibrinogen til fibrin.

Direkte trombininhibitorer (hirudin og bivalirudin) virker på både fri thrombin og thrombin forbundet med fibrin.

DIREKTE INHIBITØRER THROMBIN (DIRECT ACTION ANTIKOAGULANTS)

Antikoagulanter direkte opkald sådanne antitrombotiske lægemidler, der har en direkte virkning på aktiviteten af ​​cirkulerende størkningsfaktorer, i modsætning til indirekte antikoagulanter, som inhiberer syntesen af ​​prothrombin og andre koagulationsfaktorer i leveren. Generel egenskab for øjeblikket i brug direkte antikoagulanter er deres evne til at inhibere den enzymatiske aktivitet af thrombin (faktor eller Pa), som vides at spille en central rolle i thrombose. Derfor kan alle direkte antikoagulanter i henhold til den primære mekanisme for den antitrombotiske virkning betragtes som trombininhibitorer.

Klassificering af direkte antikoagulantia

Der er to hovedgrupper af direkte antikoagulantia afhængigt af, hvordan de hæmmer aktiviteten af ​​thrombin. Den første gruppe omfatter heparin, dets derivater og visse andre glycosaminoglycaner (dermatansulfater og heparan), der er i stand til at inhibere thrombinaktivitet kun i nærvær af plasma-cofaktoren antithrombin og især III. Disse er de såkaldte antithrombin III-afhængige thrombinhæmmere, eller med andre ord indirekte trombininhibitorer.

En anden gruppe af direkte antikoagulerende hirudin udgør dens syntetiske analoger (hirugen, hirulog et al.) Og nogle af oligopeptiderne (PPACK, argatroban, etc.), som neutraliserer thrombin, direkte binding til dens aktive center. Denne gruppe kaldes direkte antikoagulantia antithrombin III-uafhængige thrombininhibitorer, eller lige (selektive specifikke) thrombininhibitorer.

Således er der ifølge moderne begreber to grupper af direkte virkende antikoagulanter, forskellige i deres virkningsmekanisme eller trombininhibitorer:

1) afhængig af antithrombin III og 2) uafhængigt af antithrombin III (tabel 1).

Tabel 1. Klassificering af direkte virkende antikoagulantia

I. Antithrombin III-afhængige thrombininhibitorer

Normal (standard, unfractioneret) heparin Lav molekylvægt (fraktioneret) hepariner:

dalteparin (fragmin, tedelparin)

Enoxaparin (Clexane, Lovenox) osv.

Heparinoid danaparoid (lomoparin, organaran) og andre.

II. Antithrombin III uafhængige thrombininhibitorer

Hirudin (native og rekombinante)

PACK (D-Phenylalanin-1-propyl-1-arginyl-chlormethylketon)

Antithrombin III-afhængige thrombininhibitorer er kemisk relaterede til glycosaminoglycaner, dvs. De er indfødte sulfaterede mucopolysaccharider, som er særligt rigelige i lunger, tarm og lever af dyr. De vigtigste glycosaminoglycaner er heparin, heparansulfat, dermatan sulfat,

lnooitiny A og C, kerataner. Kun besidder antithrombotiske egenskaber af heparin, heparansulfat og dermatan, koto-Pye kun glikozaminoglikanamy indeholdende ikke kun glucuron- men iduronsyre. Hverken kondroitiner eller kerataner viser signifikant antikoagulerende aktivitet.

Det blev fastslået, at sværhedsgraden af ​​antithrombotisk glycosaminoglycaner aktivitet i høj grad afhænger af tre faktorer: indholdet af iduronsyre typen hexosamin (glucosamin eller galactosamin) og molekylvægt. Den mest aktive af glycosaminoglycan er heparin, hvor mere end 90% af uronsyrerester repræsenteret iduronsyre kombineret med glucosamin. I heparan dominerer glucuronsyre (70-80%) kombineret med glucosamin. Den antikoagulerende virkning af heparansulfat og heparin gerne afhænger af tilstedeværelsen i blodplasma antithrombin III, udelukker alvoren af ​​denne virkning er betydeligt mindre end heparin. Mens heparan ikke anvendes i klinisk praksis, være klar over dets fysiske og kemiske egenskaber er nødvendig, fordi det er den vigtigste komponent i den lavmolekylære heparinoidet danaparoidnatrium, fremstillet af "Organon" (Holland).

I dermataner fremherskende uronsyre er iduronsyre (90-95%), men det hexosamin (i modsætning heparin og heparansulfat) ikke indgives glucosamin, og galactosamin. Molekylvægten af ​​dermatan sulfat er større end heparin og er ca. 25.000 dalton (D). Disse fysisk-kemiske egenskaber af dermatan forklarer tilsyneladende de særlige egenskaber ved mekanismen for dets antitrombotiske virkning. Som dermatansulfat antikoagulerende mere end 70 gange svagere end heparin sammenlignet med deres indflydelse på aktiveret partiel thromboplastintid (APTT). Men i modsætning til heparin, dermatansulfat inaktiverer kun thrombin, men ikke faktor Xa, og dets antitrombin aktivitet afhænger af tilstedeværelsen af ​​heparin cofaktor II, i stedet for antitrombin III. Desuden, dermatansulfat har den unikke evne til at inhibere dannelsen af ​​thrombin, og ikke bare inaktivere det, som gør heparin- eller heparanstruktur. Interessen for undersøgelsen af ​​dermatan skyldes hovedsagelig to forhold. For det første i dyreforsøg vist, at når det administreres i samme dosis af antikoagulerende dermatan betydeligt mindre end heparin, forårsager blødningskomplikationer. For det andet, dermatansulfat er en komponent af langsigtet antithrombotisk lægemiddel sulodek-sida udledte "Alfa Wassermann" selskab (Italien).

I litteraturen er glycosaminoglycaner, der adskiller sig fra heparin med antikoagulerende egenskaber - heparansulfat og dermatan sulfat - nogle gange kaldet heparinoider.

På tidspunktet for de antithrombin III-afhængig thrombininhibitorer som antitrombotiske præparater anvendes konventionelle (standard, nefraktsio-nirovany) heparin, lav molekylvægt (fraktioneret) heparin (enoksiparin, fraksiparin, dalteparin et al.), Og lavmolekylære heparinoid danaparoid kombineret præparat suloleksid.

heparin

Heparin åbnede amerikansk medicinstuderende J. McLean i 1916, han er en glycosaminoglycan, der består af flere kæder sulfateret mukopolisa-Harida forskellig længde og molekylvægt. Molekylvægten af ​​individuelle fraktioner af kommercielle præparater af heparin varierer meget - fra 3000 til 40 000 D, i gennemsnit ca. 15 000 D.

Heparin fremstilles hovedsageligt af mastceller (mastceller) placeret i alle væv i kroppen:

dens største koncentration er i lunger, tarm og lever. Til klinisk brug opnås heparin fra svinens slimhinde og lungerne af kvæg (tyr). Visse forskelle i den biologiske aktivitet af svin og bovin heparinpræparater er blevet etableret. For at neutralisere heparin bovin oprindelse kræver mere protaminsulfat, sandsynligvis fordi dette præparat indeholder mere end chondroitin heparin fra porcin intestinal mucosa fra svin Indflydelse af heparin på faktor Xa inaktivering er mere udtalt og mere forlænget end den for bovin heparin. Endvidere præparater af porcin oprindelse, tilsyneladende, mindre tilbøjelige til at forårsage udvikling af trombocytopeni end præparater af bovin oprindelse (som kumulative, 5,8 og 15,6%, henholdsvis).

Der er forskellige salte af heparin (natrium, calcium, kalium, magnesium, barium). De mest anvendte natrium- og calciumsalte af heparin. Baseret på resultaterne af flere undersøgelser tyder på, at den kliniske virkning af disse to heparinsalte er stort set identisk, men hæmatom på området indgivelse ifølge nogle rapporter er observeret i 3,6% under anvendelse af natriumheparin og 4,5% - når det administreres sit calciumsalt

På grund af det faktum, at kommercielle præparater af almindeligt heparin afviger fra oprindelse, grad af oprensning og vandindhold, skal deres doser ikke udtrykkes i milligram, men i internationale enheder (ED).

Mekanismen af ​​antikoagulerende virkning af heparin er blevet godt undersøgt og er en thrombinhæmning, der katalyserer omdannelsen af ​​fibrinogen til fibrin anden reaktion i den hæmostatiske system. I 1939, K. Brinkhous et al. har vist, at heparin antitrombin aktivitet afhænger af tilstedeværelsen af ​​et plasmaprotein, primært bar navnet "heparin cofaktor", og nu - "antitrombin III". Antithrombin III er en alpha-2-globulin med en molekylvægt på 65.000 D, syntetiseres i leveren og har en overskydende mængde i blodplasmaet. Ved binding af heparin til antitrombin III i sidste molekyle undergår konformationelle ændringer, der tillader den til hurtigt at forbinde til det aktive center af thrombin og andre serinproteaser (IXa faktorer, Xa, XIa og Hpa koagulation, kallikrein og plasmin). Således, heparin hæmmer trombedannelse, fremme INAK-tivatsii dets fysiologiske inhibitor af thrombin ved antithrombin III. Således vises det, at i nærværelse af heparin, inaktivering af thrombin ved antithrombin III accelererende ca. 1000 gange.

For nylig blev en anden heparinafhængig inhibitor af thrombin, som adskiller sig fra antithrombin III og blevet kaldt heparin-cofaktor II, opdaget. Heparin II-cofaktoren er af mindre betydning for manifestationen af ​​heparins antikoagulerende virkning, da det neutraliserer thrombin kun ved høje plasmakoncentrationer af heparin.

Blandt enzymerne i blodkoagulationssystemet er thrombin (dvs. faktor IIa) og faktor Xa de mest følsomme for inaktivering af heparin-antithrombin III-komplekset. Forskellige fraktioner af heparin har ulige biologisk aktivitet. Mens højmolekylvægtsfraktionen af ​​heparin ligefrem hæmmer aktiviteten af ​​både thrombin og faktor Xa, kan dens fraktioner med lav molekylvægt (molekylvægt mindre end 7000 D) neutralisere kun faktor Xa.

Ud over inaktivering af thrombin og andre serinproteaser har heparin en hypolipidemisk virkning, hæmmer proliferationen og migrering af vaskulærvægens endotel- og glatte muskelceller. Den hypolipidemiske virkning af heparin er forbundet med dets evne til at aktivere lipoproteinlipase - et enzym der hydrolyserer triglycerider, der udgør chylomicroner og lipoproteiner med meget lav densitet. Ved at undertrykke proliferationen og migrationen af ​​glatte muskelceller kan heparin potentielt sænke progressionen af ​​aterosklerotiske læsioner, dvs. med langvarig brug for at have en anti-atherogen virkning.

Virkningen af ​​heparin på blodpladeaggregering er tvetydig. På den ene side kan det ved at inaktivere thrombin det reducere eller forhindre blodpladeaggregering. På den anden side er heparin i stand til at forbedre blodpladeaggregeringen forårsaget af andre inducere (udover thrombin), og denne egenskab afhænger i nogen grad af molekylvægt - evnen til at forårsage blodpladeaggregering er mindre udtalt i heparinfraktioner med korte mucopolysaccharidkæder og lavmolekylvægt. at de højmolekylære fraktioner af heparin har to aktive steder: en til binding til antithrombin III, den anden for at reagere med blodplademembranen, mens lavmolekylære fraktioner deraf har kun et bindingssted, affinitet for antithrombin III.

I 1980'erne begyndte rapporterne at fremstå, at heparin kan forbedre sikkerhedscirkulationen hos dyr med myokardisk iskæmi. Den samme effekt på sikkerheden cirkulationen udøves af langvarig myokardisk iskæmi, som hos dyr er forårsaget af partiell ligering af kranspulsåren, og hos mennesker kan den reproduceres ved hjælp af gentagne fysiske øvelser.

Synergismen af ​​virkningen af ​​heparin og myokardisk iskæmi på udviklingen af ​​sikkerhedscirkulationen hos IHD patienter med stabil anstrengende angina er blevet påvist. Imidlertid blev den anti-iskæmiske effekt af langvarig heparinbehandling praktisk talt ikke brugt til behandling af stabil angina indtil for nylig. For at opnå den kliniske effekt skulle almindelig heparin administreres adskillige gange om dagen i flere uger.

Og kun med fremkomsten af ​​lavmolekylære hepariner, der kan administreres 1 gang om dagen, er det muligt at bevise, at hos mennesker har heparinbehandling og motion en synergistisk effekt på sikkerhedsstillelsen. Den hypolipidemiske virkning af heparin er blevet mulig i klinisk praksis til behandling af koronararteriesygdom og andre kliniske former for atherosclerose på grund af udviklingen af ​​det antithrombotiske lægemiddel heparin-serien sulodexid, som i modsætning til andre hepariner og heparinoider kan indgives oralt i lang tid.

I mange år blev det antaget, at heparin og andre glycosaminoglycaner ikke absorberes i mave-tarmkanalen, da dyr ikke viste mærkbare ændringer i blodkoagulationsparametre selv efter administration af store doser af regelmæssig heparin inde. I 1980'erne blev det konstateret, at både heparin og andre glycosaminoglycaner absorberes ret godt i maven og tarmene og absorptionen af ​​glycosaminoglycaminer tilsyneladende. er en passiv proces. En anden ting er, at der i processen med absorption af heparin, når den er i kontakt med mavetarmkanalen i mave-tarmkanalen, er der en delvis desulfering af en væsentlig del af den indtagne dosis af lægemidlet. Som et resultat af delvis desulfering af heparin i mave-tarmkanalen reduceres dets antikoagulerende aktivitet. Men vigtigst af alt mister desulfateret heparin affinitet for endotelcellemembraner, og det meste forbliver i blodbanen. Heparin, der cirkulerer i blodet, fanges let af leveren, hvor den ødelægges af heparinase, og udskilles delvist af nyrerne i uændret eller depolymeriseret form. Når der tages oralt eller lavmolekylært heparin oralt som følge af partiel desulfering, reduceres dets antitrombotiske aktivitet, og eliminering fra kroppen er signifikant accelereret. Derfor var det nødvendigt at oprette en særlig farmaceutisk form for heparin til oral heparinbehandling, hvilket ville fremskynde dets absorption og derved reducere dens desulfering. Sådanne doseringsformer af heparin til oral administration i 80'erne-90'erne blev oprettet i USA, Japan, Tyskland og Italien, men af ​​ukendte årsager har kun lægemiddel sulodexid fundet klinisk anvendelse.

På trods af fremkomsten af ​​forskellige titrombotiske lægemidler i de senere år er det kliniske område med almindeligt heparin ret bredt: forebyggelse og behandling af dyb venetrombose i underekstremiteterne, behandling af akut PE, ustabil angina af akut MI, perifer thrombose, iskæmisk tromboembolisk slagtilfælde og nogle andre sygdomme og tilstande. Til profylaktiske formål anvendes heparin i vid udstrækning i ortopædiske, kirurgiske, neurologiske og terapeutiske patienter med stor risiko for at udvikle dyb venetrombose af underekstremiteterne (og følgelig lungeemboli), hos patienter, der gennemgår hæmodialyse, samt under operationer ved hjælp af en kardiopulmonal bypass ( Tabel 7).

Til terapeutiske formål anvendes heparinbehandling normalt i tilfælde, hvor trombolytisk terapi er ineffektiv (for eksempel med ustabil angina) eller ikke er tilgængelig.

I øjeblikket er der tre måder at ordinere normal heparin: 1) subkutan; 2) intravenøs intermitterende; 3) kontinuerlig intravenøs.

Subkutan administration af heparin i små eller mellemstore doser anvendes som regel til profylaktiske formål. Små doser heparin (10 000-15 000 IE / dag) ordineres til forebyggelse af dyb venøs trombose i underekstremiteterne og følgelig tromboemboliske komplikationer hos patienter med en generel kirurgisk profil. Den første dosis heparin (5000 IE) administreres 2 timer før operationen, og den gives 5.000 IE hver 8 eller 12 timer i op til 7 dage, og det er ønskeligt at tage de første 2 dage fra starten af ​​den fulde genopretning af patientens motoraktivitet. Nogle kirurger er begrænset til subkutan administration af 3500 IE heparin 3 gange om dagen. Overvågningsterapi med små doser af heparin er ikke nødvendig, medmindre patienten har en indikation af en historie med hæmoragisk diatese.

Tabel 2 De vigtigste indikationer for udpegning af heparin i kardiologi

1. Akut PEH (behandling)

2. Ustabil angina (behandling)

3. Deep vener thrombose af underekstremiteterne (forebyggelse og behandling)

4. Akut MI (Tilsætning til trombolytisk behandling, forebyggelse af tromboemboliske komplikationer hos patienter med høj risiko)

5. Ballonkoronær angioplastik (forebyggelse af reoklusion i de første timer eller dage)

6. Transient cerebrovaskulær ulykke (behandling i tilfælde af ineffektivitet af aspirin og andre lægemidler)

7. Akut tromboembolisk slagtilfælde af kardiogen oprindelse (behandling af for eksempel patienter med atrieflimren eller protetiske hjerteventiler)

8. Andre arterielle og venøse trombose (behandling og forebyggelse)

Subkutan administration af mediumdoser heparin (10.000-15.000 IE hver 12. time eller 7.000-10.000 IE hver 8.-10. Dag under kontrol af APTT anvendes sædvanligvis profylaktisk hos ortopædiske, gynækologiske eller urologiske patienter med stor risiko for at udvikle dyb venøs trombose i underekstremiteterne. De gennemsnitlige doser af heparin ordineres hos sådanne patienter efter operationen, men nogle kirurger anbefaler at injicere 5.000 U af lægemidlet subkutant 2 timer før operationen.

For at forhindre tromboemboliske komplikationer er de gennemsnitlige doser af heparin ordineret i form af et 3-10 dages forløb efter venøs trombose eller i den akutte periode med myokardieinfarkt.

Resultaterne af nyligt afsluttede undersøgelser udelukker ikke den terapeutiske virkning af heparinterapi i form af subkutane injektioner under APTT's kontrol med ustabil angina og dyb venøs trombose i underekstremiteterne. Så D. Hirsch et al. (1996) anvendte subkutane injektioner af regelmæssigt heparin til den indledende behandling af dyb venøs trombose i de nedre ekstremiteter. Den første dosis heparin var 500 U / kg pr. Dag i form af 3 injektioner (167 KD / kg hver) med et interval på 8 timer. Heparininjektioner blev givet på 6-14 og 22 timer, blod blev taget for at bestemme APTT midt i dosisdosisintervallet, t. e. ved 2, 10 og 18 timer. Til valg af dosis heparin afhængigt af størrelsen af ​​APTT blev nomogrammet vist i tabel 2 anvendt. 3.

Trombininhibitorer

Trombininhibitorer anvendes i moderne medicin til genopretning efter hjerte-kar-operationer, primært efter koronar bypass-kirurgi.

I perioden efter regenerering efter operationen øges risikoen for trombose, et syndrom, som kan være dødeligt som følge af blokering af store og vigtige blodbaner.

For at forhindre komplikationer eller død i forbindelse med trombose bruger specialister forskellige indirekte trombininhibitorer. De forhindrer produktionen af ​​dette stof, idet det ikke tillader, at det lukker blodkarrene og fører til en begrænsning af kraften i hjertet eller lungerne.

Imidlertid er klassen af ​​indirekte antikoagulantia forældet. Denne artikel fokuserer på den nuværende generation af trombose behandlinger, som er mere selektive.

Ulemper ved traditionelle antikoagulanter

Siden opfindelsen af ​​koronar bypass-kirurgi, og derfor er spredningen af ​​trombose, indirekte antikoagulantia blevet anvendt. De er baseret på virkningen af ​​heparin og heparinoider.

Denne klasse af lægemidler, selvom det hjælper med at bekæmpe blodpladeproduktion, forhindrer dannelsen af ​​blodpropper og samtidig har mange ulemper.

Følgende ulemper ved heparinklassen er kendetegnende:

1. Lægemidler, der er direkte hæmmere af thrombin, er ikke i stand til at påvirke blodplader forbundet med fibrinpropet. De fører til ødelæggelse af en blodprop, men de har ikke tid til at eliminere de farlige celler selv. Som et resultat frigives de angivne blodplader og kan føre til genlukning af karrene. For at forhindre komplikationer skal patienten efter brug af heparin overvåges nøje i nogen tid.
2. Heparin virker ikke godt, hvis patienten er svækket i produktionen af ​​antithrombin III af kroppen. En sådan afvigelse kan forekomme som arvelig, og hos mange patienter med hjerte-kar-sygdomme er midlertidig forårsaget af langvarig behandling med heparinlægemidler. I forbindelse med denne funktion kan heparin slet ikke fjerne de eksisterende blodpropper.
3. Nogle plasmaproteiner indeholdt i menneskekroppen reducerer signifikant effekten af ​​at anvende en forældet klasse af koaguleringsmidler.

Alle disse mangler fører til, at sandsynligheden for død efter alvorlige kirurgiske indgreb i hjerteområdet på trods af de moderne metoder for antitrombotisk behandling forbliver i niveauet 25-50%.

For at reducere dette tal udviklede specialister inden for medicin og lægemidler i lang tid mere avancerede analoger.

Det var muligt at skabe direkte antikoagulantia uden disse mangler i 1955, men deres fulde anvendelse begyndte først i 2000-tallet.

Den nuværende generation af trombininhibitorer: sammensætning og anvendelsesfunktioner

En ny direkte trombininhibitor er baseret på virkningen af ​​indfødte (det vil sige naturlige) hirudin. Dette er et stof, der er indeholdt i spyt af nogle arter af leeches.

I det 20. århundrede, ved hjælp af DNA-teknikker, var det muligt at skabe en modificeret kunstig hirudin, som ikke er anderledes end den naturlige. Derefter begyndte stoffet at opleve under laboratoriebetingelser.

Hirudin viste følgende positive egenskaber ved anvendelse af direkte trombininhibitorer som lægemidler:

1. Mulighed for eksponering for thrombin forbundet med fibrin. Nu stopper endda blodplader i fibrinpropper deres negative virkning på karrene, frigiver ikke og fører ikke til gentagen trombose.
2. Virkningen af ​​lægemidler afhænger ikke af patientens tilstand. Selv om det dårligt producerer antitrombin af tredje type på grund af arvelig disponering eller virkningerne af terapi, bidrager hirudin til hæmning af thrombin i samme grad.
3. Selv med tilstedeværelsen af ​​plasmaproteiner fortsætter hirudin sin virkning, da det ikke har tendens til at binde sig til dem, som heparin.

Den nye generation af lægemidler har således en direkte virkning og kan selektivt virke på alle kilder til thrombin, herunder skjult, associeret med fibrinpropper. Ved anvendelse af denne type stof har risikoen for død som følge af gentagen trombose tendens til at være nul.

Ulemperne med moderne midler

Den nye generation af stoffer, der kaldes direkte trombinhæmmere, har en stor ulempe - høj pris. Et behandlingsforløb på 3 dage (den gennemsnitlige restitutionsperiode for trombose) koster den medicinske institution $ 1000.

Selvom kursets omkostninger er høje, kan udgifterne til en medicinsk klinik ved anvendelse af hirudin og dets analoger være lavere end i tilfælde af heparin.

Dette skyldes det faktum, at efter indgift af hirudinpræparater forekommer komplikationer sjældnere, næsten aldrig behov for gentagen behandling.

Heparin reducerer ikke risikoen for retrombose, og efter brug kan patienten igen lide af blokering af blodkar. At håndtere disse komplikationer viser sig at være dyrere end i første omgang ved hjælp af hirudin.

Funktioner af hirudin og dets analoger

Der er flere store lægemidler af den nye generation, som er direkte hæmmere af thrombin. Dette er ikke kun kunstigt heparin, men også dets derivater såvel som syntetiske analoger.

Alle forbindelser varierer i grad af virkning, sværhedsgrad af bivirkninger, risiko for re-trombose. Nedenfor er fire hovedstoffer, hvoraf nogle er aktivt anvendt som primær eller adjuverende terapi til trombose.

hirudin

Hirudin betragtes som den bedste hæmmer af thrombin. Det har en særlig virkning på dette stof: forebyggelse af produktion af thrombin og ødelæggelse af eksisterende blodpropper, hirudin påvirker ikke ens i sammensætningsmolekyler.

På grund af dette reduceres blodets evne til at koagulere ikke, og patienten lider ikke af øget intern eller ekstern blødning.

Lægemidlet kan bruges oralt, men i dette tilfælde vil effekten være næsten usynlig. Indførelsen af ​​en ven i muskelen eller under huden er optimal.

På grund af tilstedeværelsen af ​​flere applikationer er værktøjet velegnet til mange typer patienter, herunder dem med hudallergi eller muskelproblemer.

Lægemidlet forbliver i blodet i op til 6 timer, selvom dets virkning varer i gennemsnit 4 timer. Handlingen bliver synlig inden for en halv time efter administration. Efter 8-18 timer vender trombinværdierne tilbage til normal, mens risikoen for retrombose har tendens til at være nul.

Patienter med nedsat nyrefunktion skal reducere dosis af lægemidlet, fordi hirudin på grund af nyreinsufficiens elimineres langsomt fra kroppen.

hirugen

Hirugen er en syntetisk analog af hirudin. Selv om det skelnes af dets evne til at forhindre tilstopning af blodkar med thrombin og samtidig ikke forringer blodproppen, har stoffet lav effektivitet.

Graden af ​​kamp mod thrombin er lav, og ifølge eksperter kan det være utilstrækkeligt at redde patientens liv. Af denne grund er hirugen ikke brugt i lægepraksis. Stoffet har ikke engang bestået kliniske forsøg.

hirulog

Hirulog er et protein af kunstig oprindelse. Effektiviteten af ​​stoffet er højdosisafhængig, hvilket gør det muligt at justere virkningen af ​​forbindelsen på blodkarakteristika.

Det pågældende stof er 30% mere effektivt end heparin. I kliniske forsøg blev det konstateret, at forbindelsen i 77% af tilfældene forårsager en forbedring af tilstanden hos en patient med myokardieinfarkt 90 minutter efter administration. Med tilsvarende anvendelse hjælper heparin kun i 47% af alle tilfælde.

Hirulog kan forårsage øget blødning, men de er dobbelt så sjældne som med traditionelt heparin.

Komplikationer efter indførelsen af ​​den syntetiske analog hirudin forekommer kun i 3% af tilfældene, mens heparin giver en figur på 11% ved bolus administration. Vi taler om komplikationer af hæmoragisk type.

Desværre kan kirurgen også udgøre hæmaturi og alvorlig blødning, hvilket kræver blodtransfusioner. Selvom hyppigheden af ​​forekomsten af ​​den sidste bivirkning er kun 3,7 procent.

argatroban

Argatroban er et polypeptid. Det er en reversibel hæmmer af thrombin. Undersøgelser udført på frivillige har vist, at stoffet tolereres godt af patienterne, og justering af doserne kan øge eller mindske antikoagulerende effekt.

Lægemidlet administreres intravenøst. Varigheden af ​​dens handling er 1 time. På trods af at stoffet hæmmer produktionen af ​​thrombin, som er ansvarlig for blodkoagulation, er der ingen stigning i blødningen efter påføring.

Hos patienter med angina pectoris kan lægemidlet reducere fibrinopeptidniveauet og eliminere smerte. Imidlertid havde 23% af patienterne et andet anginaangreb, hvilket er forbundet med brugen af ​​høje doser agratroban.

I myokardieinfarkt viste argatroban bedre resultater end heparin. Mens heparin forårsager alvorlig blødning hos hver 10. patient, resulterer lave doser af det pågældende stof også i kun 2,6% af tilfældene, det vil sige næsten 4 gange mindre.

Dette stof anvendes sædvanligvis som et supplement til behandling af heparin. Dette giver dig mulighed for at reducere dosis af sidstnævnte og reducere sandsynligheden for farlig blødning.

Antikoagulantia bør udvælges ud fra patientens tilstand under hensyntagen til mulige komplikationer og bivirkninger. En ny generation af thrombinhæmmere anbefales at blive brugt i tilfælde, hvor effektiviteten af ​​heparin sandsynligvis vil falde, og også hvis patienten er i en særlig alvorlig tilstand.

Terapi bør også tage højde for sandsynligheden for retrombose. Hvis det overstiger en vis sats, skal lægerne skifte til direkte antikoagulantia.

Anvendelsen af ​​direkte trombininhibitorer øges gradvist. De vil i stigende grad blive bestilt, og dermed reduceres prisen på lægemidler.