Image

Brug af Dabigatran til behandling af akut venøs trombose

Dabigatran er en antikoagulant, der har en direkte effekt.

Det har handelsnavnet Pradaksa. Det internationale ikke-proprietære navn er dabigatran etexilat.

Dette værktøj anvendes oftest til generel kirurgi til behandling af trombotiske tilstande af forskellig oprindelse samt til forebyggelse af trombotiske og tromboembolske patologier og præ-slagtilstande.

Farmakologisk aktivitet

Dabigatran (Dabigatran) er inkluderet i gruppen af ​​midler, der har en hæmmende virkning mod thrombin. Hovedkomponenten af ​​lægemidlet er dabigatran etexilat. Denne komponent betegnes som prodrugs med lavmolekylærtype. Han har ingen farmakologisk aktivitet.

Under anvendelsen af ​​dette middel absorberes det basiske stof hurtigt, og ved hydrolyse, som katalyseres af esteraser, omdannes det til dabigatran.

Værktøjet refererer til lægemidler, som hæmmer thrombin, som har en aktiv, konkurrencedygtig og reversibel virkning. Dens primære indflydelse forekommer i sammensætningen af ​​blodplasma.

Under kaskadeprocessen med koagulativ virkning omdanner trombin (serinprotease) fibrinogen til fibrin.

Som et resultat af et fald i den aktive tilstand af thrombin forebygges en trombose. Og Dabigatran selv har en hæmmende effekt på thrombin, fibrinbindende type thrombin og påvirker også trombocytaggregation, som skyldes thrombin.

Farmakokinetiske egenskaber

Lægemidlet har følgende farmakokinetiske egenskaber:

  1. Suge. Når lægemidlet anvendes oralt i blodplasmaet, forekommer en øjeblikkelig stigning i koncentrationsniveauet med opnåelse af Cmax fra 30 minutter til 120 minutter. Når dabigatran når sit maksimale koncentrationsniveau, forekommer det biexponentielle fald. Som følge heraf er den sidste halvperiode af koncentrationen af ​​aktive stoffer hos unge fra 14 til 17 timer hos ældre fra 12 til 14 timer. Det absolutte biotilgængelighedsindeks for dabigatranethexilat er 6,5%.
  2. Tilbagetrækning. Hovedniveauet for eliminering af lægemidlet opstår gennem nyrerne, næsten 85%. Gennem nyrerne udskilles midlerne uændret. Sammen med afføring udskilles ca. 6% af den indgivne dosis af lægemidlet. I de næste 168 timer efter administration af lægemidlet elimineres den totale radioaktivitet inden for 88-94% af den samlede dosis, der indgives.

Udgiv form og komponenter

Dabigatran lægemiddel er tilgængelig i kapselform, aflang, uigennemsigtig farve. Kapslen er fremstillet i cremefarve og har et doseringsmærke "R 75" eller "R 110".

Ovenfor er der et dæksel, der har en lyseblå farve, det viser symbolikken hos producenten Beringer Ingelheim. Inde i kapslerne er der gule piller.

  1. Hovedkomponenten er dabigatran etexilat. I en kapsel med mærket "R75" er indholdet 86,48 mg. I kapslen med mærket "R110" når dets indhold 126,83 mg.
  2. Yderligere komponenter er acacia gummi, vinsyre (af grovkornet type i form af krystaller eller pulver), et lille niveau af hypromellose, dimethicon, samt talkum og hyprolose.
  3. De komponenter, der er en del af skallen, er carrageenan (E407), kaliumchlorid, titandioxid (E171), indigo carmin (E132), solnedgangsgul (E110), hypromellose, vand i renset form.

Anvendelsesområde

Dabigatran er ordineret under følgende betingelser:

  • under profylaktisk behandling af venøs tromboembolisk sygdom hos patienter efter ortopædiske kirurgiske indgreb;
  • til forebyggelse af slagtilfælde og tromboembolisk sygdom i det systemiske kursus
  • til behandling af trombose af dybtliggende åre såvel som for tromboembolisk sygdom i lungearterien, anvendes til profylaktisk terapi for at reducere dødeligheden i disse patologier;
  • til profylaktisk behandling af trombose-sygdom i dybe årer med tilbagevendende forløb.

Lægemidlet er farligt: ​​kontraindikationer og "bivirkninger"

Dabigatran har et stort antal kontraindikationer og mulige bivirkninger. Så dette lægemiddel anbefales ikke til brug i følgende situationer:

  • i nærvær af nyresvigt med alvorlige
  • forskellige læsioner af indre organer på grund af kraftig blødning såvel som slagtilfælde med hæmoragisk natur;
  • tilstedeværelsen af ​​blødning af den aktive art samt diatese med hæmoragisk kursus, problemer med processen med homeostase af en spontan eller farmakologisk induceret type;
  • hvis der er stor risiko for alvorlig blødning, der er forbundet med mavesår og tarmsår på grund af ondartede neoplastiske processer og læsioner, nylige hjerneskade eller rygskader
  • hvis patienten for nylig har gennemgået kirurgi på hjernen eller rygmarven eller oftalmisk kirurgi
  • patienten har en historie med nylig intrakraniel blødning;
  • hvis der er eller er mistænkt esofageal åreknuder, tilstedeværelsen af ​​medfødte arteriovenøse sygdomme, vaskulære aneurysmer eller store intravertebrale eller intracerebrale vaskulære patologier;
  • i strid med funktionen af ​​lever og nyrer;
  • alder op til 18 år
  • aldersgruppe af mennesker på 75 år og derover
  • hvis der er en prostetisk hjerteventil;
  • Overfølsomhed over for den aktive komponent.

Derudover bør lægemidlet anvendes med forsigtighed til følgende indikationer:

  • med en patient kropsvægt under 50 kg;
  • samtidig administrering af inhibitorer med et P-glycoprotein;
  • i nærvær af medfødte eller erhvervede sygdomme forbundet med nedsat blodkoagulation;
  • med bakteriel endokarditis;
  • med spiserør, gastrit eller gastroøsofageal reflukssygdom.

Bivirkninger

Blandt bivirkningerne er følgende tilstande:

  • en tilstand af anæmi og trombocytopeni
  • undertiden hæmatomer, alvorlig blødning fra sår, næseblødning, øget udledning af blod fra mave og tarm, rektal blødning, blødning med hæmorhhoid karakter, forekomst af hudhemoragisk syndrom, hæmaturi, hæftrose kan forekomme;
  • unormal leverfunktion
  • udseende af hyperbilirubinæmi;
  • undertiden hæmoglobin og hæmatokrit kan falde.

Der er ingen undersøgelser af, hvorvidt Dabigatran kan anvendes under graviditet. Men stadig anbefaler mange eksperter ikke at tage dette stof til gravide, fordi dets bestanddele kan have en toksisk virkning på fosteret.

Amning under behandling ved hjælp af lægemidlet bør stoppe. Komponenter kan inkorporeres i mælken.

Sådan bruges stoffet: dosering og diæt

Kapsler af lægemidlet tages i munden. Om dagen skal du tage 1 eller 2 gange. Du kan tage før måltider eller efter måltider, kapsler vaskes med en lille mængde vand.

Sådan fjernes kapslerne fra blisteren:

  • kapslerne skal fjernes fra blisteren, folien skales af
  • Klem ikke foliekapslerne;
  • Folien skal fjernes, så du nemt kan fjerne kapslen.

Doser afhængigt af formålet med terapi og dermed forbundne risici:

  • Ved profylaktisk behandling af trombose hos patienter efter ortopædkirurgi anbefales det at tage 220 mg af lægemidlet 1 gang pr. 24 timer. Hver dag blev der taget 2 kapsler på 110 mg.
  • Ved den profylaktiske behandling af slagtilfælde og tromboembolisme med et systemisk forløb tages lægemidlet i en dosis på 300 mg pr. Dag. Hver 12 timer skal du tage 2 kapsler med en dosis på 75 mg. Terapi fortsætter for livet.
  • Ved dyb venetrombose og lungesygdomme bør 300 mg af lægemidlet tages dagligt. Hver 12 timer skal du tage 2 kapsler med et volumen på 75 mg. Varigheden af ​​behandlingen er seks måneder.
  • I tilfælde af en trombotisk sygdom i dyb vener af tilbagevendende karakter bør 300 mg af lægemidlet tages dagligt. Hver 12 timer tager 2 kapsler med et volumen på 75 mg hver. Terapi varer for livet.

Vi anbefaler at studere - feedback fra eksperter

Fra vurderinger af læger, der bruger i praksis med Dabigatran.

Dabigatran eller Pradaksa er en antikoagulant, der har en effektiv effekt i behandlingen af ​​trombose og tromboemboliske sygdomme. Jeg tror, ​​at dette værktøj har en god effekt og altid giver et positivt resultat.

Ofte foreskriver jeg mine patienter med alvorlige former for dyb venetrombose og tromboembolisme. Mange af dem bemærker, at deres sundhedstilstand næsten fra de første brugsdage er forbedret betydeligt. Dette lægemiddel har imidlertid et stort antal kontraindikationer og bivirkninger, som kan forårsage alvorlig sundhedsskadelig virkning.

Phlebologist specialist

Jeg ordinerer ofte Dabigatran til mine patienter. Det er efter min opfattelse en af ​​de effektive behandlinger for trombose og tromboemboliske sygdomme.

Det letter i høj grad akutte former for patologier, reducerer inflammation, smerte. Alligevel har dette lægemiddel mange kontraindikationer og bivirkninger, så det skal tages med ekstrem forsigtighed og kun ifølge doktorens vidnesbyrd.

Chef for intensivafdelingen

Fra udøvelsen af ​​ansøgningen

Patienter tager ordet.

Efter en fuldstændig undersøgelse af en phlebologist blev jeg diagnosticeret med dyb venetrombose med et tilbagefaldskursus. For mig ordinerede lægen lægemidlet Dabigatran.

Om dagen tager jeg 300 mg af dette lægemiddel. Behandlingsforløbet er livslangt. Efter at jeg begyndte at tage medicinen, forbedrede min tilstand meget, og smerten og ubehaget forsvandt.

Galina, 57 år gammel

Jeg har allerede haft trombose og tromboembolisme. Efter konsultation og undersøgelse foreskrev lægen at tage Dabigatran. Om dagen tager jeg 2 kapsler i 110 mg. Behandlingsforløbet er 6 måneder. I denne periode bemærkede jeg positive resultater. Min tilstand blev meget bedre, inflammation forsvandt, svær smerte forsvandt. Jeg begyndte at føle mig meget lettere.

Konstantin, 62 år

Pris bider

Prisen på en Dabigatran pakke med 60 kapsler på 110 mg er ca. 2800-3000 rubler, til en pakning med 10 kapsler 75 mg 100-1200 rubler og med 30 kapsler 150 mg 1400-1700 rubler.

Analoger af Dabigatran, som kan udskiftes med lægemidlet om nødvendigt eller i mangel af det i ateca:

Instruktioner for brug af stoffer, analoger, anmeldelser

Instruktioner fra pills.rf

Hovedmenu

Kun de nyeste officielle instruktioner til brug af medicin! Instruktioner for narkotika på vores hjemmeside offentliggøres i uændret form, hvor de er knyttet til stofferne.

Dabigatran etexilat *

LÆGEMIDLER MED RECEPTIVE FERIE ER KUN TIL EN PATIENT KUN AF EN LÆGER. DENNE INSTRUKTION KUN FOR MEDARBEJDERE.

Beskrivelse af det aktive stof Dabigatran etexilat / Dabigatrani etexilas.

Formel: C34H41N7O5, kemisk navn: N - [[2 - [[[4 - [[[(hexyloxy) carbonyl] amino] iminomethyl] phenyl] amino] methyl] -1-methyl-lH-benzimidazol-5-yl] -N-pyridinyl-beta-alaninethylester-methansulfonat.
Farmakologisk gruppe: hæmatotrope midler / antikoagulantia.
Farmakologisk virkning: antikoagulerende, antitrombotisk.

Farmakologiske egenskaber

Dabigatran etexilat er en antikoagulant, en direkte hæmmer af thrombin. Dabigatran etexilat er en ikke-farmakologisk aktiv, lavmolekylær precursor af den aktive form af dabigatran. Ved indtagelse af dabigatran absorberes etexilat hurtigt i mave-tarmkanalen, og som følge af hydrolyse, som katalyseres af esteraser, omdannes det i plasma og lever til dabigatran. Dabigatran er det vigtigste aktive stof i serum, som kraftigt og konkurrencedygtigt hæmmer reversibelt thrombin. Inhiberingen af ​​thrombin (serinprotease) aktivitet forhindrer dannelsen af ​​en blodprop, fordi thrombin omdanner fibrinogen til fibrin ved koaguleringskaskade. Dabigatran hæmmer fibrinbindende trombin, fri trombin og trombininduceret blodpladeaggregering. Den antikoagulerende aktivitet og antitrombotiske virkning af dabigatran er blevet bekræftet i forsøgsundersøgelser af forskellige modeller af ex vivo trombose og in vivo. Et direkte forhold mellem sværhedsgraden af ​​antikoagulerende virkning og koncentrationen af ​​dabigatran i serum blev vist. Dabigatran udvider ecarin-koaguleringstid, trombintid, aktiveret partiel tromboplastintid.
Når lægemidlet tages oralt, bemærkes en dosisafhængig hurtig forøgelse af dets indhold i serum og området under koncentrations-tidskurven. Den maksimale koncentration af dabigatran etexilat nås inden for 30 - 120 minutter. Når maksimal koncentration er nået, nedsættes serumniveauerne af dabigatran biexponentielt, og den endelige halveringstid er ca. 11 timer. Den endelige halveringstid med gentagen brug af lægemidlet er ca. 12-14 timer. Halveringstiden afhænger ikke af dosis. Hvis nyrefunktionen er nedsat, forlænges eliminationshalveringstiden. Den absolutte biotilgængelighed af dabigatran, når der tages dabigatran etexilat inde i kapsler, der er overtrukket med hypromellose, er ca. 6,5%. Fødevarer påvirker ikke biotilgængeligheden af ​​lægemidlet, men tiden for at nå den maksimale koncentration øges med 2 timer. Absorptionshastigheden af ​​lægemidlet reduceres ved anvendelse af dabigatran etexilat hos patienter 1 til 3 timer efter operationen. Anæstesi, parese af mave-tarmkanalen, kirurgi kan være vigtig for at bremse absorptionen af ​​lægemidlet. Normalt observeres et fald i absorptionshastigheden af ​​lægemidlet kun på operationsdagen. Yderligere absorption af dabigatran sker hurtigt, den maksimale koncentration nås 2 timer efter indtagelse. Associeret med plasmaproteiner med 34-35%. Distributionsvolumenet af dabigatran er 60-70 liter. Dabigatran etexilat i hydrolyseprocessen under esterasevirkning bliver fuldstændigt og hurtigt til dabigatran, som er den vigtigste aktive metabolitten i blodserum. Efter konjugering af dabigatran dannes 4 farmakologisk aktive isomerer af acylglucuronider: 1-0, 2-0, 3-0, 4-0. Andre metabolitter bestemmes kun ved brug af meget følsomme metoder. Dabigatran udskilles uændret, hovedsageligt (85%) af nyrerne, 6% udskilles af tarmene. Efter 168 timer efter administrationen af ​​det mærkede radioaktive lægemiddel fjernes 88 - 94% af dosen fra kroppen. Ældre patienter, værdierne for området under koncentrationskurven er tiden, og den maksimale koncentration er højere end hos unges ved henholdsvis 40-60% og 25%. Disse ændringer er forbundet med et aldersrelateret fald i kreatininclearance. Når nyrernes funktionelle tilstand forstyrres, øges området under koncentrationskurven - tiden og halveringstiden afhænger af kreatininclearance.

vidnesbyrd

Behandling af pulmonal tromboembolisme eller / og akut trombose i blodet og forebyggelse af dødsfald fra disse sygdomme; forebyggelse af systemisk tromboemboli, slagtilfælde og reduktion af kardiovaskulær dødelighed hos patienter med atrieflimren; forebyggelse af venøs tromboembolisme hos patienter efter ortopædiske operationer forebyggelse af lungeemboli eller / og tilbagevendende dyb venetrombose og dødsfald fra disse sygdomme.

Metoden til anvendelse af dabigatranethexilat og dosis

Dabigatran etexilat tages i munden. Den daglige dosis er 110-300 mg afhængigt af beviset; lægemidlet tages 1 - 2 gange om dagen; behandlingsregime og varighed af brugen afhænger af den kliniske situation og indikationer. Hvis det er nødvendigt at dele dabigatranethexilat og aktive hæmmere af P-glycoprotein (quinidin, amiodaron, verapamil) samt moderat nedsat funktion af nyrerne (med kreatininclearance 30-50 ml / min) hos patienter over 75 år eller i historien Ved gastrointestinal blødning bør indstilles doseringsbehandling. Overgangen fra brug af dabigatran til parenteral administration af antikoagulantia og omvendt samt fra anvendelse af dabigatranethexilat til indtagelse af K-vitaminantagonister og omvendt bør udføres efter en speciel ordning afhængig af den kliniske situation og indikationer.
Brug dabigatran etexilat med forsigtighed, når forholdene har øget risiko for blødning. Når der tages dabigatran etexilat, kan der forekomme blødning af lokalisering. Et fald i hæmoglobin eller / og hæmatokrit i blodet, et fald i blodtrykket er grund til at søge efter blødningskilde. For at detektere overdreven antikoagulerende aktivitet af lægemidlet, er det nødvendigt at anvende test til bestemmelse af trombin- eller ecarinov-koagulationstiden. Når disse tests ikke er tilgængelige, er det nødvendigt at anvende en test til bestemmelse af den aktiverede partielle tromboplastintid.
Modtagelse dabigatran etexilat skal afbrydes med udvikling af akut nyresvigt.
Nedsat nyrefunktion (med kreatininclearance 30-50 ml / min), alder over 75 år kan kombineret brug af P-glycoproteininhibitor føre til en forøgelse af lægemidlets serumniveau. Tilstedeværelsen af ​​disse faktorer (selv en) kan øge risikoen for blødning.
Det anbefales ikke at bruge dronedaron og dabigatran sammen.
Fælles brug af dabigatranethexilat og følgende lægemidler kan øge risikoen for blødning: heparinderivater, unfractioneret heparin (undtagen doser, der er nødvendige for at opretholde arteriel eller venøs kateterpatiens), fondaparinuxnatrium, hepariner med lav molekylvægt, glycoprotein GP IIb-blokkere og diætlim., ticagrelor, dextran, ticlopidin, rivaroxaban, P-glycoproteininhibitorer (tacrolimus, itraconazol, cyclosporin, nelfinavir, ritonavi Saquinavir), vitamin K-antagonister, andre antikoagulanter, antiblodplademidler stoffer (herunder aspirin og clopidogrel), ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler, selektiv serotoningenoptagelsesinhibitor.
Med en øget risiko for blødning (for eksempel med et nylig omfattende traume, biopsi, bakteriel endokarditis), er det nødvendigt at overvåge patientens tilstand for rettidig påvisning af tegn på blødning.
Anvendelsen af ​​fibrinolytiske midler kan kun overvejes ved normale værdier af thrombin, ekarinovogo koagulationstid, aktiveret partiel tromboplastintid.
Patienter, der modtager lægemidlet, øger risikoen for blødning under invasive procedurer eller kirurgiske operationer. Derfor bør dabigatranethexilat afskaffes mindst en dag før deres bedrift. Før udførelse af omfattende operationer, der kræver fuldstændig hæmostase eller hos patienter med øget risiko for blødning, skal lægemidlet seponeres 2-4 dage før operationen. Du skal vide, at clearance af dabigatran kan forlænges i tilfælde af nyresvigt. Dabigatran etexilat er kontraindiceret ved svær nyreinsufficiens (med kreatininclearance mindre end 30 ml / min), men hvis lægemidlet stadig anvendes, skal det afbrydes mindst 5 dage før operationen. Modtagelse af dabigatran etexilat skal midlertidigt afbrydes under nødoperation. Kirurgisk indgriben anbefales at udføre tidligst 12 timer efter den sidste dosis dabigatran etexilat, hvis der er en sådan mulighed. Risikoen for blødning stiger, hvis kirurgi ikke kan forsinkes. I dette tilfælde skal du vurdere forholdet mellem behovet for nødintervention og risikoen for blødning.
Procedurer som spinalanæstesi kan også kræve fuldstændig genopretning af hæmostase. Ved gentagen eller traumatisk spinal punktering og langvarig brug af et epiduralt kateter, kan risikoen for at udvikle et epidural hæmatom eller spinalblødning øges. Den første dosis af lægemidlet bør ikke anvendes før 2 timer efter at kateteret er fjernet. Patienterne skal overvåges for at udelukke neurologiske symptomer, der kan være forårsaget af epidural hæmatom eller spinalblødning.
Brug dabigatran etexilat med forsigtighed til førere af køretøjer og personer, hvis erhverv er forbundet med øget koncentration og psykomotorisk hastighed.

Kontraindikationer

overfølsomhed; hæmoragisk diatese; klinisk signifikant aktiv blødning spontan eller farmakologisk induceret svækkelse af hæmostase alvorlig nyresvigt (kreatininclearance mindre end 30 ml / min) organskader som følge af klinisk signifikant blødning (herunder hæmoragisk slagtilfælde inden for seks måneder før behandlingens begyndelse); Tilstedeværelsen af ​​maligne tumorer med stor risiko for blødning; betydelig risiko for større blødninger fra nylige eller allerede eksisterende ulceration i mave-tarmkanalen; Nylige spinal- eller hjernekirurgi eller oftalmisk kirurgi, nylig intrakraniel blødning, nylige skader på rygmarven eller hjernen; medfødte arteriovenøse defekter; vaskulære aneurysmer eller store intracerebrale eller intravertebrale vaskulære lidelser; mistanke eller tilstedeværelse af spiserør i spiserøret; deling af ketoconazol til systemisk brug, itraconazol, cyclosporin, dronedaron, takrolimus; deling andre antikoagulanter, herunder lavmolekylære hepariner (dalteparin, enoxaparin, etc.), ufraktioneret heparin, orale antikoagulantia (rivaroxaban, warfarin, apixaban, etc.), derivater af heparin (fondaparinux, etc.), undtagen overgangen fra eller til modtagelse af dabigatranetexilat eller i tilfælde af anvendelse af unfractioneret heparin i doser, der er nødvendige for at opretholde det arterielle eller centrale venekateter; tilstedeværelsen af ​​prostetisk hjerteventil; nedsat leverfunktion og leverpatologi, der kan påvirke overlevelse; alder op til 18 år (der er ingen kliniske data).

Begrænsninger i brugen af

Forhold, som forøger risikoen for blødning: en moderat nedsat nyrefunktion (creatinin feltet 30 - 50 ml / min), alder 75 år og ældre, den kombinerede anvendelse af inhibitorer af P-glycoprotein (bortset fra kontraindikationer), medfødte eller erhvervede lidelser i blodkoagulering, legemsvægt under 50 kg, trombocytopeni eller blodpladefunktion defekter, samtidig administration af acetylsalicylsyre, non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler, selektive serotoningenoptagshæmmere, clo pidogrel, selektive norepinephrin-genoptagelsesinhibitorer, såvel som andre lægemidler, hvis anvendelse kan forstyrre hæmostasen; bakteriel endokarditis, nyligt omfattende traume eller biopsi, gastritis, esophagitis eller gastroøsofageal reflux sygdom.

Brug under graviditet og amning

Data om brugen af ​​dabigatranethexilat under graviditet er ikke tilgængelige. Ukendt risiko hos mennesker. Negative virkninger på postnatal udvikling af nyfødte eller frugtbarhed i forsøgsforsøg er ikke blevet fastslået. Kvinder i reproduktiv alder skal anvende pålidelige præventionsmetoder for at udelukke graviditetens indtræden under lægemiddelbehandling. I tilfælde af graviditet bør brugen af ​​lægemidlet afbrydes, undtagen i tilfælde, hvor den påtænkte fordel for moderen er højere end den mulige risiko for fosteret. På tidspunktet for behandling med etexilat af dabigatran bør amning stoppes.

Bivirkninger af dabigatranethexilat

Blod og kredsløbssystem: trombocytopeni, anæmi, blødning, hæmatom, blødning fra såret.
Nervesystemet: intrakraniel blødning.
Immunsystemet: Overfølsomhedsreaktioner, herunder udslæt, kløe, urtikaria, bronchospasme.
Fordøjelsessystemet: rektal blødning, gastrointestinal blødning, hæmorider blødning, diarré, mavesmerter, dyspepsi, ulceration af slimhinder i mavetarmkanalen, kvalme, gastro-øsofageal reflukssygdom, gastroezofagit, opkastning, stigning i levertransaminaser, dysfagi, hyperbilirubinæmi, overtrædelse leverfunktion.
Åndedrætssystem: hæmoptyse, næseblod.
Muskuloskeletale system: hæmrose.
Urogenitalt system: hæmaturi, urogenitalt blødning.
Hud og subkutant væv: hudhemoragisk syndrom.
Skade, toksicitet og komplikationer fra procedurer: blødning fra kateterstedet blødning fra injektionsstedet af blødning fra stedet for den kirurgiske metode, traumatisk hæmatom, blødning efter behandling af sår, hæmatom efter sårbehandling, sekretion fra såret udledning fra såret efter behandlingerne, postoperativ anæmi, sårdræning, dræning efter sårbehandling.

Interaktion dabigatran etexilat med andre stoffer

Samtidig anvendelse af dabigatranethexilat med lægemidler (herunder K-vitaminantagonister), som påvirker koagulationsprocesserne eller hæmostasen, kan øge risikoen for blødning signifikant.
Dabigatran etexilat er et substrat for transportmolekylet P-glycoprotein. Deling af P-glycoprotein-inhibitorer (verapamil, amiodaron, dronedaron, quinidin, clarithromycin, ketoconazol til systemisk anvendelse, ulipristal, ticagrelor, tacrolimus, cyclosporin) øger niveauet af dabigatran i blodserum.
Dabigatran etexilat er ikke en klinisk signifikant hæmmer af P-glycoprotein. Ingen farmakokinetisk interaktion blev observeret, når deling af dabigatran etexilat og digoxin, som er et substrat af P-glycoprotein. Vandetanib, hvis udskillelse forekommer med deltagelse af P-glycoproteintransportøren, kan øge plasmakoncentrationen af ​​dabigatranethexilat.
Det er nødvendigt for at undgå brugen af ​​dabigatranetexilat fælles med induktorer af P-glycoprotein (rifampicin, carbamazepin, perikon, etc.), da virkningen af ​​dabigatran reduceres.
Ved deling af dabigatranethexilat og acetylsalicylsyre øger clopidogrel risikoen for blødning.
Pantoprazol og andre protonpumpehæmmere reducerer arealet under koncentrationskurven - tiden for dabigatranethexilat.

overdosis

Ved overdosering af dabigatranethexilat kan hæmoragiske komplikationer udvikle sig. Afskaffelsen af ​​lægemidlet, der udfører symptomatisk behandling Det anbefales at sikre tilstrækkelig diurese; udføre genopfyldningen af ​​det cirkulerende blodvolumen og den kirurgiske hæmostase; transfusion af friskfrosset plasma eller anvendelse af frisk helblod er muligt; rekombinant faktor VIIa eller koncentrater II, IX eller X-koagulationsfaktorer eller koncentrater af det aktiverede protrombinkompleks kan anvendes; for trombocytopeni kan brugen af ​​blodplademasse betragtes; stoffet kan elimineres under hæmodialyse, men den kliniske erfaring med dialyse ved overdosering er begrænset; specifik modgift er fraværende.

Dabigatran etexilat (Dabigatran etexilat)

Indholdet

Strukturel formel

Russisk navn

Latin navn på stoffet Dabigatran etexilat

Kemisk navn

Ethyl 3-<[(2-<[(4-phenyl) amino] methyl> -1-methyl-lH-benzimidazol-5-yl) carbonyl] (pyridin-2-yl-amino) propanoat (som mesylat)

Brutto formel

Farmakologisk gruppe af stof Dabigatran etexilat

Nosologisk klassificering (ICD-10)

CAS-kode

Karakteristika for stoffet Dabigatran etexilat

Direkte trombininhibitor.

Dabigatran etexilatmesilat - fra gul-hvid til gult pulver. Mættet opløsning i vand har en opløselighed på 1,8 mg / ml. Letopløseligt i methanol, let opløselig i ethanol og svagt opløseligt i isopropanol. Molekylvægt - 723,86 (mesylat); 627,75 (base).

farmakologi

Dabigatran etexilat er en lavmolekylær, ikke-farmakologisk aktiv precursor af den aktive form af dabigatran. Efter oral administration af dabigatranetexilat absorberes hurtigt i mave-tarmkanalen og ved hydrolyse katalyseret af esteraser, i leveren og blodplasma omdannes til dabigatran. Dabigatran er en stærk konkurrencedygtig reversibel direkte hæmmer af thrombin og det vigtigste aktive stof i blodplasma. Da thrombin (serinprotease) omdanner fibrinogen til fibrin under koagulation, forhindrer inhiberingen af ​​thrombinaktiviteten dannelsen af ​​thrombus. Dabigatran har en inhiberende effekt på fri thrombin, thrombin bundet til en fibrinprop og trombininduceret blodpladeaggregering. I eksperimentelle undersøgelser på forskellige thrombosemodeller in vivo og ex vivo antithrombotiske effekt og bekræftet antikoagulerende aktivitet af dabigatran efter / i dabigatranetexilat og - efter indtagelse. Der blev etableret en direkte sammenhæng mellem koncentrationen af ​​dabigatran i blodplasmaet og sværhedsgraden af ​​antikoagulerende virkning. Dabigatran forlænger APTT, ekarinovo koagulationstid (EVS) og trombintid (TV).

Forebyggelse af venøs tromboembolisme (VTE) efter endoprostetik af store ledd

Kliniske undersøgelser hos patienter, der gennemgår ortopædkirurgi - artroplastik i knæ og hofteled - bevarer bekræftet hæmostatiske parametre anvendelse og ækvivalens af 75 eller 110 mg dabigatranetexilat i 1-4 timer efter operationen og den efterfølgende vedligeholdelsesdosis på 150 eller 220 mg en gang dagligt i 6-10 dage (med operation i knæleddet) og 28-35 dage (på hoftefugen) sammenlignet med enoxaparinnatrium i en dosis på 40 mg 1 gang om dagen, som blev brugt dagen før og efter operationen.

Viser tilsvarende antitrombotiske effekt af dabigatranetexilat i anvendelsen af ​​150 eller 220 mg i sammenligning med enoxaparinnatrium i en dosis på 40 mg per dag, når de evaluerer primære endepunkt, som omfatter alle tilfælde VTE og mortalitet uanset årsag.

Forebyggelse af slagtilfælde og systemisk tromboembolisme hos patienter med atrieflimren

Ved lang i gennemsnit omkring 20 måneder ansøgningen i patienter med atrieflimren og moderat eller høj risiko for slagtilfælde eller systemisk tromboembolisk blevet vist at dabigatranetexilat en dosis på 110 mg, betegnet 2 gange om dagen, ikke er ringere end warfarin ydeevne forhindre slagtilfælde og systemisk tromboembolisme hos patienter med atrieflimren; også i dabigatran-gruppen blev der observeret en reduktion i risikoen for intrakraniel blødning og generelle blødninger. Anvendelsen af ​​en højere dosis (150 mg 2 gange dagligt) reducerede signifikant risikoen for iskæmisk og hæmoragisk slagtilfælde, kardiovaskulær død, intrakraniel blødning, og total blødning frekvens sammenlignet med warfarin. Den lavere dosis af dabigatran blev karakteriseret ved en signifikant lavere risiko for større blødninger sammenlignet med warfarin.

Den kliniske nettoeffekt blev vurderet ved at bestemme det kombinerede slutpunkt, herunder forekomsten af ​​slagtilfælde, systemisk tromboembolisme, pulmonal tromboembolisme, akut myokardieinfarkt, kardiovaskulær dødelighed og større blødning.

Den årlige forekomst af disse hændelser hos patienter, der fik dabigatranethexilat, var lavere end hos patienter, der fik warfarin.

Ændringer i laboratorieparametre for leverfunktion hos patienter behandlet med dabigatranethexilat blev observeret med sammenlignelig eller lavere frekvens sammenlignet med patienter, der fik warfarin.

Forebyggelse af tromboembolisme hos patienter med prostetiske hjerteventiler

I kliniske undersøgelser til fase II anvendelse af dabigatran og warfarin hos patienter, der undergår kirurgi erstatte ventilen mekanisk protetiske hjerte (for nylig udførte operationer og operationer, der udføres i mere end 3 måneder siden), blev det afsløret, øget frekvens af tromboemboliske hændelser og det samlede antal af blødning (primært som følge af mindre blødning ) hos patienter, der fik dabigatranethexilat. I den tidlige postoperative periode var hovedblødningen hovedsageligt præget af et hæmoragisk effusion i perikardiet, især hos patienter, som dabigatran etexilat blev ordineret i den tidlige periode (på 3. dag) efter kirurgisk udskiftning af hjerteventiler.

Tromboemboliske komplikationer og blødninger hos patienter med prostetiske hjerteventiler

Sikkerheden og effekten af ​​dabigatranetexilat evalueret i undersøgelsen RE-ALIGN, hvor patienter med toskallede mekanisk protetiske hjerteklap (for nylig implanteret eller implanteret i mere end 3 måneder før patienter inklusion i undersøgelsen) blev randomiseret til warfarin eller dabigatranetexilat doser 150, 220 eller 300 mg to gange dagligt. Undersøgelse RE-ALIGN blev standset tidligt på grund af den højere frekvens af tromboemboliske hændelser (trombose ventil slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald og myokardieinfarkt) og større blødning (hovedsageligt postoperativ perikardieeffusion kræver interventioner for at genoprette den hæmodynamiske balance) Gruppe dabigatran behandling sammenlignet med warfarinbehandlingsgruppe. Disse blødninger og tromboemboliske komplikationer blev noteret både hos patienter, der begyndte at tage dabigatranetexilat inden for tre dage efter operationen til implantation af en mekanisk ventil og hos patienter, hvor ventiler blev implanteret mere end 3 måneder før de blev medtaget i undersøgelsen. I denne henseende er brugen af ​​dabigatran etexilat kontraindiceret hos patienter med mekaniske ventilproteser (se "Kontraindikationer").

Anvendelsen af ​​dabigatranethexilat til forebyggelse af tromboemboliske komplikationer hos patienter med atrieflimren eller i nærvær af andre former for hjertekarsygdomme, herunder tilstedeværelsen af ​​hjerteventilbioprostese, er ikke undersøgt og anbefales ikke.

Behandling af akut dyb venetrombose (DVT) og / eller pulmonal tromboembolisme (PE) og forebyggelse af dødsfald forårsaget af disse sygdomme

Resultater af kliniske studier hos patienter med nærvær af akut dyb venetrombose og / eller lungeemboli, der oprindelig modtog parenteral behandling i mindst 5 dage, bekræftede, at dabigatranetexilat 150 mg, betegnet 2 gange om dagen, ikke er ringere end warfarin i effektivitet i at reducere hyppigheden af ​​tilbagevendende symptomatisk THV og / eller lungeemboli og dødsfald som følge af disse sygdomme i 6 måneders behandlingsperiode. Hos patienter behandlet med dabigatran etexilat blev blødninger observeret meget mindre hyppigt end hos patienter, der fik warfarin.

Incidensen af ​​myokardieinfarkt i alle igangværende studier med VTE i alle behandlingsgrupper var lav.

Indikatorer for leverfunktion. I undersøgelser, der anvendte aktive sammenligningsdoser, forekom mulige ændringer i leverfunktionsparametre hos patienter, som fik dabigatranethexilat, med sammenlignelig eller lavere frekvens end hos patienter, der fik warfarin. I undersøgelsen med placebo var der ingen signifikant forskel i ændringer i leverfunktionsindikatorer, muligvis af klinisk betydning, mellem grupperne under anvendelse af dabigatran og placebo.

Forebyggelse af tilbagevendende THV og / eller lungeemboli og død forårsaget af disse sygdomme

Resultater af kliniske studier hos patienter med tilbagevendende DVT og PE allerede behandlet i 3 til 12 måneders antikoagulationsbehandling og har behov for dens forlængelse, bekræftede, at behandling med dabigatranetexilat 150 mg to gange dagligt er ikke ringere end den terapeutiske virkning af warfarin (p = 0,0135). Hos patienter behandlet med dabigatran etexilat blev blødninger observeret meget mindre hyppigt end hos patienter, der fik warfarin.

I en sammenlignende undersøgelse dabigatranetexilat med placebo i patienter, der allerede er behandlet i 6 til 18 måneders vitamin K antagonister, blev det konstateret, at dabigatran bedre end placebo ved forebyggelse symptomatisk tilbagevendende DVT / PE, herunder dødsfald af ukendte årsager; risikoreduktion for behandlingsperioden var 92% (p 80 ml / min.

Ved anvendelse af hæmodialyse hos patienter uden atrieflimren blev det konstateret, at mængden af ​​det udskillede lægemiddel er proportional med hastigheden af ​​blodgennemstrømningen. Dialysevarighed ved en dialysatstrømningshastighed på 700 ml / min. var 4 timer, og blodstrømningshastigheden var 200 ml / min eller 350-390 ml / min. Dette resulterede i fjernelse af henholdsvis 50 og 60% koncentrationer af frit og totalt dabigatran. Den antikoagulerende aktivitet af dabigatran faldt med faldende plasmakoncentrationer, forholdet mellem PK og PD ændrede sig ikke.

Leverdysfunktion. Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (7-9 point på Child-Pugh-skalaen) var der ingen ændring i koncentrationen af ​​dabigatran i blodplasmaet sammenlignet med patienter uden nedsat leverfunktion.

Kropsvægt I undersøgelser var basale koncentrationer af dabigatran hos patienter, der vejer> 100 kg, ca. 20% lavere end hos patienter med en vægt på 50-100 kg. Kropsvægten hos de fleste (80,8%) patienter var ≥50-12 måneder hos 4936, 4939 og 5193 patienter,> 24 måneder hos 2387, 2405 og 2470 patienter, med en gennemsnitlig eksponering på 20,5; 20,3 og 21,3 måneder, samlede personår 10.242; 10.261 og 10.659.

Ophør af brug af stoffer i undersøgelsen RE-LY

Hyppigheden af ​​bivirkninger, der førte til behandlingens ophør, var 21% for dem, der fik dabigatranethexilat i en dosis på 150 mg og 16% for dem, der fik warfarin. De hyppigste bivirkninger, der førte til seponering af dabigatran etexilat, var blødning og gastrointestinale hændelser (dvs. dyspepsi, kvalme, øvre mavesmerter, gastrointestinal blødning, diarré).

Oplysninger om dosen på 110 mg dabigatran etexilat er begrænset, fordi denne dosis ikke er godkendt til brug for denne indikation.

Nedenfor er data om forekomsten af ​​større blødninger i behandlingsperioden i RE-LY-undersøgelsen. Stor blødning blev defineret som blødning ledsaget af et eller flere af følgende symptomer: et fald i hæmoglobinniveau på ≥2 g / dL, transfusion af ≥2 enheder rød blodcelle, blødning i et vitalt område eller med dødelig udgang. Intrakraniel blødning omfattede intracerebralt (hæmoragisk slagtilfælde), subaraknoid og subdural blødning.

Bekræftede tilfælde af større blødning hos patienter 1 i behandlingsperioden

Ved siden af ​​titlen blev antallet af patienter, hvor der blev registreret en stor blødning, når der blev taget dabigatranethexilat i en dosis på 150 mg indikeret; i parentes - hyppigheden af ​​denne blødning i procent pr. 100 personår (%) 2; adskilt af kommaer - lignende data i gruppen af ​​patienter, der bruger warfarin; herefter risikogruppen for dabigatranethexilat / warfarin (95% CI).

Dabigatran etexilat i en dosis på 150 mg blev taget af 6059 patienter, warfarin - 5998 patienter.

Større blødning 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).

Intrakraniel blødning 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).

- Hæmoragisk slagtilfælde 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).

- Andre typer af intrakraniel blødning: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).

Gastrointestinal blødning: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Fatal blødning 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).

- Intrakraniel blødning: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

- Ekstrakraniel blødning 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).

1 Patienter under behandling eller i 2 dage efter studiet. Tilfælde af større blødninger inden for hver underkategori blev talt en gang for en patient, men patienterne kunne have blødninger fra flere underkategorier.

2 Årlige hyppigheden af ​​hændelser pr. 100 patientår = 100 × antal deltagere med begivenhed / personår. Personår blev defineret som det kumulative antal dage fra den første dosis af lægemidlet til dagen for begivenhedens begyndelse, dagen for den sidste dosis af lægemidlet + 2, dødsdato (hvilken som helst dato, der kom først) hos alle behandlede patienter divideret med 365,25. I tilfælde af gentagne begivenheder i samme kategori blev den første begivenhed overvejet.

3 Defineret som blødning ledsaget af et eller flere af følgende symptomer: et fald i hæmoglobinniveau på ≥2 g / dl, transfusion af ≥2 enheder rød blodcelle, blødning i et vitalt område eller med dødelig udgang.

4 Intrakraniel blødning omfattede intracerebralt (hæmoragisk slagtilfælde), subaraknoid og subdural blødning.

5 Ifølge resultaterne af analysen udført under behandling baseret på sikkerhed i befolkningen.

6 Fatal blødning: bekræftet stor blødning som defineret ovenfor, med forskeren, der angiver det fatale udfald, hvis hovedårsag var blødning.

7 Ekstrakraniel dødelig blødning: stor blødning som defineret ovenfor og dødsangivelse, hvis hovedårsag var blødning, men uden symptomer på intrakraniel blødning baseret på den kliniske evaluering af forskeren.

Et højere niveau af gastrointestinal blødning blev observeret hos patienter, som fik dabigatranethexilat i en dosis på 150 mg end hos patienter, som fik warfarin (henholdsvis 6,6 og 4,2%).

Risikoen for større blødninger var ens, når de modtager dabigatranetexilat 150 mg og warfarin i alle de store undergrupper defineret ved baseline karakteristika, bortset alder, hvor der var en tendens til en højere frekvens af større blødninger ved modtagelse dabigatranetexilat (hazard ratio 1,2; 95 % CI: 1 til 1,5) for patienter ≥75 år.

Gastrointestinale bivirkninger

Patienter, der fik dabigatranethexilat i en dosis på 150 mg, havde en højere forekomst af gastrointestinale bivirkninger (35 mod 24% af patienterne, der fik warfarin). Typisk disse var dyspepsi (herunder smerter i det øvre abdomen, mavesmerter, abdominal ubehag, og epigastrisk ubehag) og gastritopodobnye symptomer (herunder GERD, øsofagitis, erosiv gastritis, gastrisk blødning, hæmoragisk gastritis, hæmoragisk erosiv gastritis, mavesår GIT).

I undersøgelsen RE-LY blev overfølsomhed over for lægemidler (herunder urticaria, udslæt og kløe), allergisk ødem, en anafylaktisk reaktion og anafylaktisk shock i 3 rapporteret.

Dabigatran etexilat i en dosis på 150 mg tog 2553 patienter, warfarin - 2554 patienter.

Større blødning 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

- Fatal blødning: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Blødning i det vitale område eller organ: 7 (0.3), 15 (0.6).

- Reduktion af Hb ≥ 2 g / dL eller transfusion ≥2 enheder af fuldblod eller røde blodlegemer: 32 (1,3), 38 (1,5).

Svær blødning i forskellige områder 2

- Intrakraniel: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Retroperitoneal: 2 (0,1), 1 (0,04).

- Intra-artikulær: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Intramuskulær: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Gastrointestinal: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Urogenital: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Andet: 8 (0,3), 8 (0,3).

Klinisk signifikant blødning, ikke relateret til store: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).

Enhver blødning: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61; 0,79).

Bemærk: Et tilfælde af kraftig blødning kan opfylde mere end ét kriterium.

1 Patienter med mindst en episode af større blødning.

2 Blødningsområdet er angivet af evaluatoren. Patienter kan have blødning på mere end ét sted.

2 Tillidsinterval.

Hyppigheden af ​​en hvilken som helst af de gastrointestinale blødninger hos patienter, der fik dabigatranethexilat i en dosis på 150 mg, var 3,1% (2,4% med warfarin).

RE-MEDY og RE-SONATE undersøgelser gav oplysninger om sikkerheden ved anvendelse af dabigatran etexilat for at reducere risikoen for tilbagevendende DVT og PE.

RE-MEDY-studiet er et aktivt kontrolleret forsøg (warfarin), hvor 1430 patienter, der tidligere havde modtaget oral antikoagulant terapi i 3-12 måneder, fik dabigatran etexilat i en dosis på 150 mg to gange om dagen. Hos patienter i RE-MEDY-studiet var varigheden af ​​den kombinerede behandling op til> 3 år, den gennemsnitlige eksponering var 473 dage.

Det følgende er en undersøgelse af RE-MEDY om hyppigheden af ​​blødning.

Ved siden af ​​navnet blev antallet af patienter, hvor der blev registreret blødning, mens man fik dabigatran etexilat i en dosis på 150 mg to gange dagligt. i parentes - hyppigheden af ​​denne blødning i procent adskilt af kommaer - lignende data i gruppen af ​​patienter, der bruger warfarin; herefter risikoværdi (95% CI) 3.

Dabigatran etexilat i en dosis på 150 mg blev taget i 1430 patienter, warfarin - 1426 patienter.

Større blødning 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).

- Fatal blødning: 0, 1 (0,1).

- Blødning i det vitale område eller organ: 7 (0,5), 11 (0,8).

- Reduktion i Hb niveauer ≥ 2 g / dL eller transfusion ≥2 enheder af fuldblod eller røde blodlegemer: 7 (0,5), 16 (1,1).

Stor blødning i forskellige områder 2.

- Intrakraniel: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Intraokulær: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Retroperitoneal: 0, 1 (0,1).

- Intra-artikulær: 0, 2 (0,1).

- Intramuskulær: 0, 4 (0,3).

- Gastrointestinal: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Urogenital: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Andet: 2 (0,1), 4 (0,3).

Klinisk signifikant blødning, ikke relateret til store: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).

Enhver blødning: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61; 0,83).

Bemærk: Et tilfælde af kraftig blødning kan opfylde mere end ét kriterium.

1 Patienter med mindst en episode af større blødning.

2 Blødningsområdet er angivet af evaluatoren. Patienter kan have blødning på mere end ét sted.

3 Tillidsinterval.

I RE-MEDY-studien var hyppigheden af ​​eventuel gastrointestinal blødning hos patienter, der fik dabigatranethexilat i en dosis på 150 mg, 3,1% (mod 2,2% ved warfarin).

RE-SONATE er et placebokontrolleret studie, hvor 684 patienter modtog dabigatranethexilat i en dosis på 150 mg to gange dagligt efter 6-18 måneder med oral antikoagulantbehandling. Hos patienter, der indgår i RE-SONATE-undersøgelsen, var varigheden af ​​den kombinerede behandling op til 9 måneder, den gennemsnitlige eksponeringsværdi var 165 dage.

Det følgende er en undersøgelse af RE-SONATE om hyppigheden af ​​blødning.

Siden af ​​det angivne antal patienter i patienter, der får dabigatranetexilat 150 mg to gange dagligt blev registreret ved blødning i parentes - hyppighed af blødning i en procentdel, et komma - lignende data i gruppen af ​​patienter behandlet med warfarin, herefter - HR (95% CI) 3.

Dabigatran etexilat i en dosis på 150 mg tog 684 patienter, warfarin - 659 patienter.

Større blødning 1: 2 (0,3), 0.

Blødning i det vitale område eller organ: 0, 0.

Gastrointestinal: 2 (0.3), 0.

Klinisk signifikant blødning, ikke relateret til store: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).

Enhver blødning: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2; 2,61).

Bemærk: Et tilfælde af kraftig blødning kan opfylde mere end ét kriterium.

1 Patienter med mindst en episode af større blødning.

2 Blødningsområdet er angivet af evaluatoren. Patienter kan have blødning på mere end ét sted.

3 Tillidsinterval.

I RE-SONATE-undersøgelsen var forekomsten af ​​eventuel gastrointestinal blødning hos patienter, der fik dabigatranethexilat i en dosis på 150 mg, 0,7% (0,3% sammenlignet med placebo).

Kliniske tilfælde af myokardieinfarkt

I aktive kontrollerede studier hos patienter med VTE blev en højere forekomst af klinisk signifikant myokardieinfarkt registreret hos patienter, som fik dabigatranethexilat [20 (0,66 pr. 100 patientår)] end hos patienter, der fik warfarin [5 (0,17 pr. 100 patientår)]. I et placebo-kontrolleret studie, blev lignende hastigheder af fatal og ikke-dødelig symptomatisk myokardieinfarkt rapporteret hos patienter behandlet med dabigatranetexilat [1 (0,32 pr 100 patientår)], og dem, der fik placebo [1 (0,34 pr 100 patientår)].

Gastrointestinale bivirkninger

I fire baseline undersøgelser havde patienter, som fik dabigatran etexilat i en dosis på 150 mg, en lignende hyppighed af gastrointestinale bivirkninger (24,7 mod 22,7% hos dem, der fik warfarin). Dyspepsi (herunder smerter i det øvre abdomen, mavesmerter, abdominal ubehag, og epigastriske gener) blev observeret i 7,5% af patienter, der fik dabigatranetexilat sammenlignet med 5,5% med warfarin, gastritopodobnye symptomer (herunder gastritis, GERD, øsofagitis, erosiv gastrit og blødning) blev observeret i henholdsvis 3% af tilfældene og 1,7%.

I 4 baseline undersøgelser blev overfølsomhed over for lægemidler (herunder urticaria, udslæt og kløe), allergisk ødem, anafylaktisk reaktion og anafylaktisk shock observeret hos 0,1% af patienterne, der fik dabigatranetexilat.

Forebyggelse af DVT og PEH efter hoftsammenproteser

I to dobbeltblindede, randomiserede, aktivt kontrollerede undersøgelser af dabigatranethexilat (RE-NOVATE og RE-NOVATE II) var der 5476 patienter. Demografiske egenskaber var ens både mellem studier og mellem behandlingsgrupper i disse undersøgelser. Ca. 45,3% af patienterne var mænd, den gennemsnitlige alder var 63,2 år. De fleste patienter var kaukasiske (96,1%), 3,6% mongoloid og 0,3% negroid med en gennemsnitlig Cl-kreatinin på 92 ml / min.

Blødnings tilfælde i undersøgelser RE-NOVATE og RE NOVATE II blev klassificeret som større blødninger, hvis de opfyldte mindst et af følgende kriterier: dødelig blødning; symptomatisk blødning i et vitalt område eller organ (intraokulær, intrakraniel, intraspinal eller retroperitoneal blødning); blødning forårsager et fald i Hb niveau med ≥2 g / dL (1,24 mmol / L) eller mere; hvilket resulterer i transfusion af 2 eller flere enheder af fuldblod eller røde blodlegemer; kræver ophør af behandling forårsager reoperation.

I undersøgelsen RE-NOVATE, for at evaluere effektiviteten af ​​dabigatran etexilat til forebyggelse af DVT og PE, blev patienterne, der gennemgår udskiftning af hoftefed, sammenlignet dabigatran etexilat ved 75 mg oralt 1-4 timer efter operationen og derefter 150 mg en gang om dagen, dabigatran etexilat i en dosis på 110 mg oralt efter 1-4 timer efter operationen og derefter 220 mg en gang om dagen og enoxaparinnatrium ved administration af 40 mg en gang dagligt fra starten af ​​aftenen før operationen. Undersøgelsen RE-NOVATE II at evaluere effekten af ​​dabigatranetexilat til forebyggelse af DVT og lungeemboli hos patienter hoftealloplastik, en sammenligning af dabigatranetexilat i dosen 110 mg oralt efter 1-4 timer efter operationen og derefter 220 mg en gang dagligt med en enoxaparin natrium s / c 40 mg en gang dagligt, fra aftenen før operationen. I RE-NOVATE og RE NOVATE II undersøgelserne modtog patienter i 28-35 dage dabigatran etexilat eller enoxaparinnatrium med en gennemsnitlig eksponering på 33 dage.

Nedenfor er data, der viser antallet af patienter, der har haft blødning i undersøgelser RE-NOVATE og RE NOVATE II. Ved siden af ​​navnet er antallet af patienter, i hvem der blev registreret blødning, mens der blev taget dabigatran etexilat; i parentes - hyppigheden af ​​denne blødning i procent komma-adskilt - lignende data i gruppen af ​​patienter, der brugte enoxaparin natrium.

Blødnings tilfælde i RE-NOVATE undersøgelsen

Dabigatran etexilat i en dosis på 220 mg blev taget af 1146 patienter, enoxaparinnatrium - 1154 patienter.

Større blødning: 23 (2), 18 (1,6).

Klinisk signifikant mindre blødning: 48 (4.2), 40 (3.5).

Enhver blødning: 141 (12,3), 132 (11,4).

Blødnings tilfælde i undersøgelsen RE-NOVATE II

Dabigatran etexilat i en dosis på 220 mg tog 1010 patienter, enoxaparinnatrium - 1003 patienter.

Større blødning: 14 (1,4), 9 (0,9).

Klinisk signifikant mindre blødning: 26 (2,6), 20 (2).

Enhver blødning: 98 (9,7), 83 (8,3).

I to undersøgelser, frekvensen af ​​store gastrointestinal blødning hos patienter behandlet med dabigatranetexilat og enoxaparin, var ens (0,1%), var forekomsten 1,4% af enhver af gastrointestinal blødning hos patienter i dabigatranetexilat en dosering på 220 mg og 0, 9% - med brug af enoxaparinnatrium.

Gastrointestinale bivirkninger

I to undersøgelser var forekomsten af ​​gastrointestinale bivirkninger hos patienter behandlet med Dabigatranetexilat en dosis på 220 mg og enoxaparin, var 39,5 og 39,5% henholdsvis. Dyspepsi (herunder smerter i det øvre abdomen, mavesmerter, abdominal ubehag og epigastrisk ubehag) blev fikseret i 4,1% af patienterne behandlet med dabigatranetexilat en dosis på 220 mg, og i 3,8% af patienter, der fik enoxaparin; gastritopodobnye symptomer (herunder gastritis, GERD, øsofagitis, erosiv gastritis og gastrisk blødning) - fra den 0,6 til 1% hhv.

I to undersøgelser af overfølsomhedsreaktioner på lægemidlet (såsom urticaria, udslæt og kløe) blev observeret hos 0,3% af patienterne, der fik dabigatranethexilat i en dosis på 220 mg.

Kliniske tilfælde af myokardieinfarkt

I to undersøgelser blev udviklingen af ​​myokardieinfarkt rapporteret hos 2 (0,1%) patienter, som fik dabigatranethexilat i en dosis på 220 mg og hos 6 (0,3%) patienter, der fik enoxaparinnatrium.

Yderligere bivirkninger er blevet identificeret i perioden efter markedsføring af dabigatran etexilat. Da rapporter om disse reaktioner modtages frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det normalt ikke muligt pålideligt at estimere deres hyppighed eller etablere et årsagssammenhæng med lægemidlets virkning.

Patienterne havde følgende bivirkninger: angioødem, trombocytopeni, spiserørssår.

interaktion

Dabigatran etexilat og dabigatran metaboliseres ikke af enzymer af mikrosomal oxidation af leveren og er hverken inducerende eller hæmmende for aktiviteten af ​​cytokrom P450 isoenzymer. Det antages derfor, at dabigatran mangler klinisk signifikante farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner med lægemidler, hvis metabolisme udføres af cytokrom P450 isoenzymer. I kliniske studier hos raske frivillige blev der ikke påvist nogen interaktion mellem dabigatran og atorvastatin (CYP3A4 substrat) og diclofenac (CYP2C9 substrat).

Interaktion med inhibitorer / induktorer af P-gp: et substrat for P-gp transport molekyle er et prodrug dabigatranetexilat men ikke dabigatran. Derfor blev fælles anvendelse undersøgt med inhibitorer og inducere af P-gp-transportøren. Samtidig anvendelse af inhibitorer af P-gp (amiodaron, verapamil, quinidin, ketoconazol til systemisk anvendelse, dronedaron, ticagrelor og clarithromycin) fører til en stigning i dabigatran plasmakoncentrationer.

Samtidig anvendelse af P-gp-hæmmere: samtidig anvendelse af sådanne inhibitorer af P-gp, som ketoconazol til systemisk anvendelse, tacrolimus, itraconazol, tacrolimus og dronedaron, kontraindiceret. Forsigtighed skal udvises medens udnævnelsen med P-gp-inhibitorer (fx amiodaron, quinidin, verapamil og Ticagrelor).

Amiodaron. Med samtidig anvendelse af dabigatranetexilat med en enkelt dosis af amiodaron (600 mg), taget oralt, omfanget og hastigheden af ​​absorption af amiodaron og dets aktive metabolit, dezetilamiodarona ikke ændret. AUC og C værdiermax dabigatran steg henholdsvis henholdsvis 1,6 og 1,5 gange (60 og 50%).

I undersøgelsen af ​​patienter med atrieflimren steg koncentrationen af ​​dabigatran med ikke mere end 14%, og der blev ikke registreret en stigning i risikoen for blødning. Det anbefales at overvåge patienter, der bruger både amiodaron og dabigatranethexilat samtidig med risikoen for blødning, især i tilfælde af nyresvigt (fra mild til moderat alvorlig).

Dronedaron. Efter samtidig brug af dabigatran etexilat og dronedaron i en dosis på 400 mg én gang, blev AUC 0 - ∞ og cmax dabigatran øges henholdsvis 2,1 og 1,9 gange (henholdsvis 114 og 87%) og efter gentagen brug af dronedaron i en dosis på 400 mg pr. dag - 2,4 og 2,3 gange (henholdsvis 136 og 125%). Efter en enkelt og gentagen brug af dronedaron 2 timer efter at have taget dabigatran etexilat AUC 0 - ∞ steg henholdsvis 1,3 og 1,6 gange. Dronedaron påvirker ikke den endelige T1/2 og renal clearance af dabigatran. Samtidig brug af dabigatranethexilat og dronedaron er kontraindiceret.

Ticagrelor. Efter samtidig anvendelse af en enkeltdosis (75 mg) dabigatran etexilat med en ladningsdosis af AUC-værdier for ticagrelor (180 mg) 0 - ∞ og cmax dabigatran øges henholdsvis 1,73 og 1,95 gange (73 og 95%). Efter gentagen administration af ticagrelor (90 mg to gange dagligt), er denne stigning i eksponering for dabigatran (for AUC 0 - ∞ og cmax) faldt henholdsvis til 1,56 gange (op til 56%) og op til 1,46 gange (op til 46%).

Koncentrationen af ​​dabigatran hos raske frivillige steg til 1,26 gange (op til 26%), når det kombineres med ticagrelor ved steady state eller 1,49 gange (op til 49%), når der anvendes en startdosis ticagrelor fælles anvendelse af dabigatranetexilat er vedtaget i en dosis på 110 mg to gange dagligt. Forøgelse af koncentrationen var mindre udtalt, hvis en initialdosis (180 mg) ticagrelor taget efter 2 timer efter administration af dabigatran (27%). Co-administration af en bolusdosis (180 mg) ticagrelor og 110 mg dabigatranetexilat (steady state) steg AUC tal τ ss og cmax, ss dabigatran henholdsvis 1,49 og 1,65 gange (+49 og 65%) sammenlignet med kun at tage dabigatranethexilat. Hvis en dosis på 180 mg ticagrelor blev givet 2 timer efter indtagelse af 110 mg dabigatranethexilat (ved steady state), var stigningen i AUC τ ss og cmax, ss dabigatran faldt til henholdsvis 1,27 gange og 1,24 gange (+ 27% og 24%) sammenlignet med kun at tage dabigatran etexilat. Samtidig administration af 90 mg ticagrelor 2 gange dagligt (vedligeholdelsesdosis) med 110 mg dabigatran etexilat øgede de korrigerede AUC-værdier τ ss og cmax, ss 1,26 og 1,29 gange sammenlignet med kun at tage dabigatranethexilat.

Verapamil. Ved samtidig anvendelse af dabigatranethexilat med verapamil, indgivet oralt, er værdierne af Cmax og AUC for dabigatran forøgede afhængigt af tidspunktet for påføring og LF verapamil.

Den største stigning i effekten af ​​dabigatran blev observeret ved anvendelse af den første dosis verapamil i LF med øjeblikkelig frigivelse, som blev påført 1 time før dabigatranethexilat (Cmax steg med 180%, et AUC - med 150%). Ved anvendelse af LF verapamil med en langsom frigivelse faldt denne effekt gradvist (Cmax øget med 90%, et AUC - med 70%) samt ved anvendelse af flere doser verapamil (Cmax steg med 60%, et AUC - med 50%), hvilket kan forklares ved induktion af P-gp i mavetarmkanalen med langvarig brug af verapamil.

Ved anvendelse af verapamil 2 timer efter at have taget dabigatran etexilat blev der ikke observeret klinisk signifikante interaktioner (Cmax øget med 10% og AUC - med 20%), fordi efter 2 timer absorberes dabigatran fuldstændigt.

I undersøgelsen af ​​patienter med atrieflimren øges koncentrationen af ​​dabigatran med højst 21%, og der er ikke registreret en stigning i risikoen for blødning.

Data mangler interaktion mellem dabigatranethexilat og verapamil, parenteralt. ingen klinisk signifikant interaktion forventes.

Ketoconazol. Ketoconazol til systemisk brug efter en enkeltdosis på 400 mg øger AUC 0 - ∞ og cmax dabigatran henholdsvis 2,4 gange (138 og 135%) og efter gentagen administration af ketoconazol i en dosis på 400 mg pr. dag - ca. 2,5 gange (153 og 149%). Ketoconazol påvirker ikke Tmax og endelig T1/2. Samtidig anvendelse af dabigatranethexilat og ketoconazol til systemisk brug er kontraindiceret.

Clarithromycin. Samtidig brug af clarithromycin i en dosis på 500 mg 2 gange dagligt med dabigatranethexilat blev klinisk signifikant farmakokinetisk interaktion ikke observeret (Cmax steg med 15%, et AUC - med 19%).

Quinidin. AUC værdier τ ss og cmax, ss dabigatran, når de anvendes 2 gange dagligt i tilfælde af samtidig administration med quinidin i en dosis på 200 mg hver 2. time, indtil en samlet dosis på 1000 mg øges i gennemsnit med henholdsvis 53 og 56%.

Interaktion med itraconazol, tacrolimus og cyclosporin er ikke undersøgt, men fra in vitro data kan vi forvente en lignende effekt såvel som fra interaktion med ketoconazol. Samtidig brug af disse P-gp-hæmmere er kontraindiceret.

Samtidig brug med substrater for P-gp

Digoxin. I en undersøgelse udført med deltagelse af 24 raske forsøgspersoner, samtidig med at dabigatran etexilat blev ordineret med digoxin, blev der ikke observeret ændringer i koncentrationen af ​​digoxin og klinisk signifikante ændringer i koncentrationen af ​​dabigatran. Ved samtidig anvendelse af dabigatran etexilat med digoxin, som er et substrat af P-gp, blev farmakokinetisk interaktion ikke observeret. Hverken dabigatran eller dabigatran etexilat prodrug er klinisk signifikante hæmmere af P-gp.

Samtidig brug med P-gp induktorer

Samtidig administration af dabigatranethexilat og P-gp-induktorer bør undgås, da kombineret anvendelse reducerer virkningerne af dabigatran (se "Forholdsregler").

Rifampicin. Preliminær anvendelse af testinduceret rifampicin i en dosis på 600 mg pr. Dag i 7 dage resulterede i en reduktion af virkningerne af dabigatran. Efter afbrydelse af rifampicin faldt denne induktive effekt. På syvende dag var effekten af ​​dabigatran tæt på begyndelsesniveauet. I løbet af de næste 7 dage blev en yderligere stigning i biotilgængeligheden af ​​dabigatran ikke observeret.

Efter 7 dages behandling med rifampicin i en dosis på 600 mg daglig AUC 0 - ∞ og cmax Den samlede dabigatran blev reduceret med henholdsvis 67 og 66%.

Det antages, at andre P-gp induktorer, såsom St. John's wort eller carbamate, også kan reducere koncentrationen af ​​dabigatran i blodplasmaet og bør anvendes med forsigtighed.

Samtidig brug med antiplatelet

Den kombinerede anvendelse af dabigatranetexilat med lægemidler, der påvirker hæmostase eller koagulationssystemet nefraktsionirovany herunder heparin, lavmolekylært heparin, ASA, NSAID, vitamin K-antagonister, kan øge risikoen for blødning.

Unfractioneret heparin. Kan anvendes i doser, der er nødvendige for at opretholde patensen af ​​det centrale venøse eller arterielle kateter.

ASK. Effekten af ​​samtidig anvendelse af dabigatranethexilat og ASA med risiko for blødning blev undersøgt hos patienter med atrieflimren i et randomiseret fase II studie med fælles anvendelse med ASA. Når man studerer den samtidige anvendelse af dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt og ASA i patienter med atrieflimren, at risikoen for blødninger kan steget fra 12 til 18% (ved anvendelse af ASA-dosis 81 mg) og 24% (ved hjælp af ASK i en dosis på 325 mg).

NSAID. De NSAID'er, der blev brugt til kortvarig analgesi efter operationen, øgede ikke risikoen for blødning samtidig med dabigatranethexilat. Langvarig brug af NSAID'er øgede risikoen for blødning med ca. 50%, både med den kombinerede anvendelse af dabigatranethexilat og warfarin.

Nøje overvågning af tegn på blødning på grund af risikoen for udvikling er nødvendig i kombination med NSAID (T1/2 mere end 12 timer).

Heparin med lav molekylvægt. Særlige undersøgelser af samtidig anvendelse af dabigatranethexilat og hepariner med lav molekylvægt, såsom enoxaparinnatrium, er ikke blevet udført.

24 timer efter en tre dages behandling (40 mg en gang dagligt) med enoxaparinnatrium var eksponeringen af ​​dabigatran lavere end efter en enkeltdosis på 220 mg dabigatranethexilat.

Høj anti-FXa / FII-aktivitet blev observeret efter brug af dabigatranetexilat med enoxaparinnatrium sammenlignet med behandlingen med dabigatranethexilat alene. Det menes at dette skyldes virkningen af ​​enoxaparinnatrium og har ingen klinisk betydning. Andre forsøg i forbindelse med antikoagulerende virkning af dabigatran ændredes ikke signifikant med den tidligere behandling med enoxaparinnatrium.

Clopidogrel. Det er blevet konstateret, at samtidig anvendelse af dabigatranethexilat og clopidogrel ikke fører til en yderligere stigning i tiden for kapillærblødning sammenlignet med clopidogrel monoterapi. Derudover vises AUC-værdier. τ ss og cmax, ss dabigatran, og parametrene for blodkoagulering, som overvåges for at vurdere virkningen af ​​dabigatran (APTT, EVOH eller TV (anti FIIa), og graden af ​​inhibering af blodpladeaggregering (hoveddisplayet effekt clopidogrel) under kombinationsbehandling ændrede sig ikke sammenlignet med de tilsvarende tal i monoterapi Ved anvendelse af "doserings" dosis af AOP-værdier for clopidogrel (300 eller 600 mg) τ ss og cmax, ss dabigatran steg med 30-40%.

Samtidig brug med lægemidler, der øger pH i maveindholdet

Identificeret under analysen af ​​ændringer i befolkningens farmakokinetiske parametre dabigatran påvirket af protonpumpeinhibitorer og antacid optrådte klinisk insignifikant, eftersom graden af ​​disse ændringer var små (reduktion af biotilgængeligheden var ikke signifikant ved tildeling antacida, og brugen af ​​protonpumpehæmmere var 14,6%).

Det er blevet fastslået, at samtidig anvendelse af protonpumpehæmmere ikke ledsages af et fald i koncentrationen af ​​dabigatran og i gennemsnit kun svagt nedsætter plasmakoncentrationen (med 11%). Derfor, samtidig anvendelse af protonpumpeinhibitorer, tilsyneladende, ikke fører til en stigning i slagtilfælde eller systemiske tromboemboliske hændelser, især i sammenligning med warfarin, og derfor nedsætte biotilgængeligheden af ​​dabigatran forårsaget af samtidig anvendelse af pantoprazol har sandsynligvis ingen klinisk betydning.

Pantoprazol. Med den kombinerede anvendelse af dabigatranethexilat og pantoprazol blev et fald i AUC for dabigatran observeret med 30%. Pantoprazol og andre protonpumpehæmmere blev anvendt i forbindelse med dabigatranethexilat i kliniske undersøgelser, hvor der ikke blev observeret effekt på blødningsrisiko eller effekt.

Ranitidine. Ranitidin, når det blev brugt samtidigt med dabigatran etexilat, havde ingen signifikant effekt på absorptionsgraden af ​​dabigatran.

overdosis

Overdosering med brugen af ​​dabigatran etexilat kan ledsages af hæmoragiske komplikationer på grund af lægemidlets farmakodynamiske egenskaber. Hvis blødning opstår, skal du stoppe brugen. Symptomatisk behandling er indiceret. På grund af den primære eliminationsvej for dabigatran (nyre) anbefales det at sikre tilstrækkelig diurese. Kirurgisk hæmostase og genopfyldning af BCC udføres. Det er muligt at anvende frisk helblod eller transfusion af friskfrosset plasma. Da dabigatran har en lav evne til at binde til plasmaproteiner, kan den elimineres under hæmodialyse, men klinisk erfaring med dialyse i disse situationer er begrænset (se "Farmakokinetik").

Ved overdosering af dabigatranethexilat kan koagulationsfaktorkoncentrater anvendes (aktiveret eller ikke-aktiveret) eller rekombinant faktor VIIa. Der er eksperimentelle data, der bekræfter effektiviteten af ​​disse midler til eliminering af antikoagulerende virkning af dabigatran, men der er ikke udført særlige kliniske undersøgelser.

I tilfælde af trombocytopeni eller ved anvendelse af langtidsvirkende antiplateletmidler kan anvendelsen af ​​blodplademasse betragtes. For situationer hvor der kræves hurtig eliminering af aktivitet, er der en specifik modgift af dabigatran (idarucizumab), som er en antagonist til dabigatrans farmakodynamiske virkning.

Indgivelsesvej

Forholdsregler for stof Dabigatran etexilat

For tidlig seponering af dabigatranethexilat øger risikoen for trombotiske komplikationer.

For tidlig seponering af et oralt antikoagulationsmiddel, herunder dabigatranethexilat, i mangel af tilstrækkelig alternativ antikoagulant terapi øger risikoen for trombose. Hvis modtage dabigatranetexilat afsluttes til andre end patologisk blødning eller en komplet behandlingsforløb årsag bør overveje brugen af ​​andre antikoagulerende dabigatranetexilat forny receptionen så hurtigt som muligt fra et medicinsk synspunkt.

Risiko for blødning

Anvendelse af dabigatranethexilat samt andre antikoagulantia anbefales med forsigtighed under forhold, der er kendetegnet ved en øget risiko for blødning. Under behandling med dabigatran kan etexilat udvikle blødning af forskellige lokaliseringer. Faldet i koncentrationen af ​​Hb og / eller hæmatokrit i blodet ledsaget af et fald i blodtrykket er grundlaget for at finde blødningskilden.

Behandling af dabigatran med etexilat kræver ikke kontrol med antikoagulerende aktivitet. Prøven til bestemmelse af MHO bør ikke anvendes, da der er tegn på fejlagtig overvurdering af niveauet for MHO.

For at detektere overdreven antikoagulerende aktivitet af dabigatran, bør tests anvendes til at bestemme TB eller ØMU. Hvis disse tests ikke er tilgængelige, skal der anvendes en test til bestemmelse af APTT.

I RE-LY-studiet hos patienter med atrieflimren blev et overskud af APTT-niveauet 2-3 gange det normale interval før den næste dosis dabigatranethexilat associeret med en øget risiko for blødning.

I farmakokinetiske undersøgelser af dabigatranethexilat er det blevet påvist, at patienter med nedsat nyrefunktion (herunder ældre patienter) har øget eksponeringen af ​​lægemidlet. Anvendelsen af ​​dabigatran etexilat er kontraindiceret i tilfælde af udtalt nyresvigt (Cl creatinin 48 timer).

Dette bør tages i betragtning inden der udføres procedurer (se "Farmakokinetik").

Dabigatran etexilat er kontraindiceret hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin Cl