33 antiplatelet lægemidler, en liste over over-the-counter medicin

Antiplatelet midler er en gruppe af lægemidler, der forhindrer blodceller i at stikke sammen og danne blodpropper. Listen over antiplatelet lægemidler til ikke-receptpligtige lægemidler blev venligt udleveret af doktor Alla Garkusha.

Antikoagulanter og antiplatelet midler, hvad er forskellen

Hvis der er skader i din krop, sendes blodpladerne til skadesiderne, hvor de holder sammen og danner blodpropper. Det stopper blødning i din krop. Hvis du har et snit eller sår, er det ekstremt nødvendigt. Men nogle gange er blodplader grupperet inde i et blodkar, der er skadet, betændt eller har aterosklerotiske plaques. Under alle disse forhold kan blodpladeakkumulering føre til dannelse af blodpropper i karret. Blodplader kan også holde sig sammen omkring stenter, kunstige hjerteventiler og andre kunstige implantater, der er placeret inde i hjertet eller blodkarrene. Balancen mellem de to prostaglandiner: prostacyclin vaskulært endotel og blodplade tromboxan forhindrer adhæsion af blodplader og dannelsen af ​​celleaggregater.

Der er forskel på antiplatelet og antikoagulantia.

• Antiplatelet midler er lægemidler, der forstyrrer celleaggregering (fastgørelse) og forhindrer dannelsen af ​​blodpropper. De gives til personer, der har stor risiko for blodpropper. Antiplatelet midler har en mildere effekt.
• Antikoagulantia er stoffer, der forstyrrer koagulation. Antikoagulanter er ordineret for at reducere udviklingen af ​​hjerteanfald eller slagtilfælde. Dette er tung artilleri for at bekæmpe trombose.

• heparin,
• Dicumarol (warfarin),
• leech spyt

Disse lægemidler kan anvendes som profylakse til forebyggelse af dyb venetrombose, emboli, samt til behandling af tromboembolisme, hjerteanfald og perifere vaskulære sygdomme. Ovennævnte midler inhiberer vitamin K afhængige koagulationsfaktorer og aktivering af antithrombin III.

Ingen blodpropper!

Antiplatelet (antiplatelet) og antikoagulant terapi er grundlaget for forebyggelse af tilbagevendende slagtilfælde. Selvom hverken disse eller andre lægemidler kan defragmentere (ødelægge) adhærente blodceller (thrombus), er de effektive til at bevare blodproppen fra yderligere vækst og yderligere fra vaskulær okklusion. Anvendelsen af ​​antiplatelet midler og antikoagulantia har gjort det muligt at redde livene hos mange patienter, der har haft slagtilfælde eller hjerteanfald.

På trods af mulige fordele er antiplatelet ikke indiceret for alle. Patienter med lever- eller nyresygdomme, mavesår eller gastrointestinale sygdomme, forhøjet blodtryk, blødningsforstyrrelser eller bronchial astma kræver en særlig dosisjustering.

Antikoagulanter betragtes som mere aggressive end antiplatelet midler. De anbefales primært til personer med stor risiko for slagtilfælde og patienter med atrieflimren.

Selv om antikoagulantia er effektive for disse patienter, anbefales de normalt kun til patienter med iskæmiske slagtilfælde. Antikoagulantia er dyrere og har større risiko for alvorlige bivirkninger, herunder hæmatomer og hududslæt, blødninger i hjernen, mave og tarm.

Hvorfor har vi brug for antiplatelet terapi?

Patienten er normalt foreskrevet disaggreganter, hvis historien indeholder:

• koronararteriesygdom;
• hjerteanfald;
• ondt i halsen
• slagtilfælde, forbigående iskæmiske angreb (TIA);
• perifer vaskulær sygdom
• Desuden er antiplatelet midler ofte ordineret i obstetrik, for at forbedre blodgennemstrømningen mellem moderen og fosteret.

Antiplatelet terapi kan også ordineres til patienter før og efter angioplastik, stenting og koronararterie bypass-procedurer. Alle patienter med atrieflimren eller hjerteventil insufficiens er ordineret antiplatelet lægemidler.

Før jeg vender mig til beskrivelsen af ​​forskellige grupper af antiplatelet agenter og de komplikationer, der er forbundet med deres brug, vil jeg lægge et stort og fedt udråbstegn: Med blodplader er vittighederne dårlige! Selv de, der sælges uden receptpligtige lægemidler, har bivirkninger!

Nonprescription List of Antiplatelet Agents

• Forberedelser baseret på acetylsalicylsyre (aspirin og dets tvillingbrødre): aspirin, cardio, trombotisk, cardiomagnyl, cardiAss, acecardol (billigste), aspicore og andre;
• lægemidler fra Ginkgo Biloba-anlægget: ginos, bilobil, ginkio;
• E-vitamin-alfa-tocopherol (formelt ikke i denne kategori, men udviser sådanne egenskaber)

Foruden Ginkgo Biloba har mange andre planter antiaggregatoriske egenskaber, de skal især anvendes forsigtigt i kombination med lægemiddelbehandling. Vegetabilske antiplatelet midler:

• blåbær, hestekastanje, lakrids, niacin, løg, rødkløver, sojabønne, hvede, hvedegræs og pilbark, fiskeolie, selleri, tranebær, hvidløg, sojabønne, ginseng, ingefær, grøn te, papaya, granatæble, løg, gurkemeje, St. John's Wort, hvedegræs

Det skal dog huskes, at den kaotiske anvendelse af disse plantestoffer kan føre til uønskede bivirkninger. Alle midler skal kun tages under kontrol af blodprøver og konstant lægeligt tilsyn.

Typer af antiplatelet lægemidler, klassificering

Klassificering af antiplatelet lægemidler bestemmes af virkningsmekanismen. Selvom hver type virker på sin egen måde, hjælper alle disse værktøjer med at holde blodpladerne i klemme og danner blodpropper.

Aspirin er mest almindeligt blandt antiplatelet midler. Det tilhører cyclooxygenasehæmmere og forhindrer intensiv dannelse af thromboxan. Patienter efter et hjerteanfald tager aspirin for at forhindre yderligere blodpropper i arterierne, der fodrer hjertet. Lav dosis af aspirin (undertiden kaldet "baby aspirin"), når det tages dagligt, kan hjælpe.

Klassificering af antiplatelet midler

• ADP-receptorblokkere
• glycoproteinreceptorblokkere - IIb / IIIa
• phosphodiesteraseinhibitorer

interaktion

Andre lægemidler, du tager, kan øge eller formindske virkningen af ​​antiplatelet. Sørg for at fortælle din læge om hver medicin, vitaminer eller naturlægemidler, du tager:

• medicin indeholdende aspirin
• ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (nvpp), såsom ibuprofen og naproxen;
• nogle hostemedicin;
• antikoagulanter;
• statiner og andre kolesterolsænkende lægemidler;
• lægemidler til forebyggelse af hjerteanfald;
• protonpumpeinhibitorer;
• medicin til halsbrand eller reducerer surhedsgrad i maven;
• visse lægemidler til diabetes
• nogle diuretiske lægemidler.

Når du tager dekontaminanter, bør du også undgå at ryge og drikke alkohol. Du skal fortælle din læge eller tandlæge, at du tager antiplatelet, før du gennemgår en kirurgisk eller dental procedure. Fordi ethvert lægemiddel fra antiplatelet-klassifikationen reducerer blodets evne til at størkne, og tager dem før interventionen, risikerer du, da det kan føre til overdreven blødning. Det kan være nødvendigt at stoppe med at tage medicinen i 5-7 dage før du besøger tandlægen eller operationen, men stop ikke med at tage medicinen uden først at konsultere en læge.

Mere om sygdomme

Tal med din læge om din sygdom, før du begynder at tage behandling med antiplatelet regelmæssigt. Risikoen ved at tage medicin bør evalueres med fordelene. Her er nogle sygdomme, som du absolut bør fortælle din læge, hvis du har ordineret antiplatelet medicin. Dette er:

• allergi mod antiplatelet lægemidler: ibuprofen eller naproxen;
• graviditet og amning
• hæmofili;
• Hodgkins sygdom;
• mavesår
• andre problemer med mave-tarmkanalen;
• nyre- eller leversygdom
• koronararteriesygdom;
• kongestivt hjertesvigt;
• højt tryk;
• bronchial astma
• gigt;
• anæmi;
• polypose;
• deltage i sport eller andre aktiviteter, der sætter dig i fare for blødning eller blå mærker.

Hvad er bivirkningerne?

Nogle gange forårsager stoffet uønskede virkninger. Ikke alle bivirkninger af anti-blodpladebehandling er anført nedenfor. Hvis du føler at du har disse eller andre ubehagelige fornemmelser, skal du fortælle det til din læge.

Almindelige bivirkninger:

• forøget træthed (træthed)
• halsbrand;
• hovedpine;
• fordøjelsesbesvær eller kvalme
• mavepine;
• diarré;
• blødning fra næsen.

Sjældne bivirkninger:

• allergisk reaktion med hævelse af ansigt, hals, tunge, læber, hænder, fødder eller ankler;
• hududslæt, kløe eller urticaria;
• opkastning, især hvis opkast ser ud som kaffe grunde;
• mørke eller blodige afføring eller blod i urinen;
• åndedrætsbesvær eller svulmende
• vanskeligheder med at udtale ord
• usædvanlig blødning eller blå mærker
• feber, kulderystelser eller ondt i halsen;
• hjertebanken;
• gulning af hud eller øjne
• ledsmerter
• svaghed eller følelsesløshed i armen eller benet
• forvirring eller hallucinationer.

Du må muligvis tage antiplatelet medicin for resten af ​​dit liv afhængigt af din tilstand. Du skal regelmæssigt tage en blodprøve for at se din blodpropper. Kroppens reaktion på anti-blodpladebehandling bør kontrolleres strengt.

Oplysningerne i denne artikel er kun til reference og kan ikke erstatte en læge rådgivning.

Antiplatelet terapi er

Trombose, blodplader og blodplader.

Arteriel trombose, der manifesteres af patologier som myokardieinfarkt og iskæmisk slagtilfælde, er den største årsag til død og handicap i verden. Ved dannelsen af ​​blodpropper i både fysiologiske og patologiske forhold spiller blodplader en ledende rolle. I vaskulærsengen er de inaktive, og intakt endothelium har antitrombotiske egenskaber, da det frigiver stoffer som nitrogenoxid (NO), prostacyclin, vævsplasminogenaktivator (t-PA), vævsfaktorinhibitor. Når en endotel defekt opstår eller en ændring i forskydningsspændingen opstår, forekommer frigivelsen af ​​trombogene forbindelser, som udløser koagulations- (plasma) og celle (blodplade) hæmostase.

Adhæsion af blodplader til såret endotel forekommer som et resultat af interaktionen af ​​kollagen med blodplade-glycoprotein receptorer på membranen, hvor linket udfører von Willebrand-faktor (faktor VIII). Efter adhæsion til arterievæggen eller som følge af interaktionen mellem specifikke receptorer med adrenalin, thrombin, serotonin, thromboxan A₂ (TxA₂) og adenosindiphosphat (ADP) trombocytaktivering og aggregering forekommer.

Purin P2Y-receptorer associeret med G-proteiner og proteaseaktiverede receptorer til thrombin (PAR) er involveret i forbedring af blodpladeaggregering. Adskillige typer af ADP-specifikke receptorer udtrykt af blodplader er blevet påvist i den menneskelige krop. P2Y-aktivering₁₂-receptorer reducerer aktiviteten af ​​adenylatcyclase (AC), som følge heraf reduceres mængden af ​​cAMP, blodplade-degranulering og aktivering forekommer og til sidst trombodannelse.

I aktiverede blodplader øges aktiviteten af ​​phospholipase A2 (PLA2), et nøgleenzym i metabolitten af ​​arachidonsyre. Type 1 cyclooxygenase (COX-1) cyclooxygenase katalyserer omdannelsen af ​​arachidonsyre til prostaglandiner, som derefter transformeres til TxA₂. Blodplader udtrykker specifikke tromboxanreceptorer (TPα), hvis stimulering fører til forøget primær aktivering af celler forårsaget af thrombin eller kollagen.

Trombin interagerer med blodplader gennem to receptorer aktiveret af proteaser: PAR-1 og PAR-4. Stimulering af disse receptorer gennem forskellige signalmolekyler fører til aktivering af phospholipase P og hæmning af AC. PAR-1 er den vigtigste receptor på humane blodplader, den har 10-100 gange større affinitet for thrombin sammenlignet med PAR-4 og forårsager hurtigere celleaktivering. Det menes at det er medieret PAR-1-blodpladeaktivering tilvejebringer patologisk trombusdannelse, mens PAR-4 hovedsageligt er involveret i at opretholde normal hæmostase.

Den sidste fase af thrombedannelse medieret af glycoproteinreceptor IIb / IIIa, som hører til klassen af ​​integriner (αIIbβ3) og er de mest rigelige blodplade membranreceptorer. Interaktionen af ​​aktiveret integrin αIIbβ3 med fibrinogen og von Willebrand-faktor giver irreversible binding af blodplader til fremmede overflader og mellem hinanden for at stabilisere adhæsion, aggregering og koagel tilbagetrækning [2].

Lægemidler, der hæmmer blodpladeaggregeringsaktiviteten, forhindrer effektivt udviklingen af ​​akutte iskæmiske hændelser i forskellige vaskulære puljer [1].

Klassificering af antiplatelet midler.

Hovedgrupperne af antiplatelet midler er traditionelt opdelt i 2 grupper:

1. blodplade receptorblokerende lægemidler
   1. ADP-receptorblokkere
   2. PAR-receptorblokkere
   3. glycoprotein IIb / IIIa receptorblokkere
2. lægemidler der hæmmer blodplade enzymer
   1. COX-hæmmere
   2. PDE inhibitorer

Det skal bemærkes, at denne klassificering kan blive væsentligt genopfyldt i det næste årti med nye grupper beskrevet i dette indlæg.

Indledende binding af blodplader til den beskadigede karvæg medieres af kollagen fartøj blodpladeoverflade glycoprotein VI og integrin α2β1, og bindingen af ​​von Willebrand-faktor (vWF) med blodplade overflade glycoprotein 1b (GP1b-) og danner et kompleks koagulationsfaktorer GP1b-IX-V. Dette er et receptorkompleks til andre ligander blodplade (thrombospondin, collagen og P-selectin), og leukocyt integrin αMβ2 prokoagulationsfaktorer (thrombin, kininogen, faktorer XI og XII). Resulterer i koagulationskaskaden, thrombin er en potent aktivator af blodplader ved binding med to typer receptorer: protease aktiverede receptorer for thrombin-receptor type 1 (PAR1) og type 4 (PAR4).

Ved aktiveringen af ​​blodplader er der positive tilbagemekanismer, medieret af tre grupper af receptorer - purinreceptorerne af ADP P2Y₁ og P2Y₁₂ (aktiveret ADP frigivet fra blodplade granuler), 5HT_2A-serotoninreceptorer (det er også i blodplader og frigives, når de aktiveres) og tromboxanprostanoid A2-receptorer (TxA₂), som dannes med deltagelse af enzymet COX-1. Bindingen mellem blodplader forekommer med deltagelse af fibrinogen og vWF, der er forbundet med aktiverede αIIbβ3-integiner (der er ca. 80.000 på hver trombocyt). Fiksering af intertrombocytbindinger medieres også af andre receptorer, herunder klæbemolekylerne JAM-A og JAM-C, faktoren Gas6 og afrin. Adhæsionen af ​​monocyto og blodplader forekommer med deltagelse af P-selectin-blodplader og dets ligand PSGL1 på overfladen af ​​monocytter. Aktiverede monocytter, blodplader og mikropartikler danner overfladen til dannelse af en thrombus. Godkendte antiplatelet agenser er vist i blåt. Antiplatelet agenter på udviklingsstadiet og deres mål er markeret i grønt. Strategier for at skabe nyt aniagregantov er angivet i rødt.

AA - arachidonsyre, EP3- - PGE2 receptor, PDE - phosphodiesterase, PG - prostaglandiner, PI3Kβ - phosphoinositid 3-kinase β.

I. Blodpladereceptorblokkere

a) ADP-receptorblokkere

Det molekylære mål for ADP-receptorinhibitorerne er P2Y₁₂-receptoren. Det tilhører klassen af ​​receptorer forbundet med G-proteiner og aktiveres af ADP. P2Y-aktivering₁₂-receptor fører til hæmning af AC og lavere niveauer af cAMP i blodplader. Dette reducerer igen phosphoryleringen af ​​VASP-proteinet og fører til sidst til aktivering af IIb / IIIa-receptorerne. Deres aktivering øger syntesen af ​​thromboxan og forlænger blodpladeaggregeringen. Således hæmning af P2Y₁₂-receptorer vil forstyrre bindingen af ​​fibrinogen til IIb / IIIa receptorer og udøve en antiplatelet effekt [1, 2].

P2Y-blokkere₁₂-receptorer er opdelt i to klasser: thienopyridin (ticlopidin, clopidogrel, prasugrel), som irreversibelt blokerer receptorerne og derivater af andre forbindelser (kangrelor, ticagrelor, elinogrel) virkende reversibelt. Alle thienopyridiner er prodrugs, deres aktive metabolitter dannes af plasmaesteraser eller levercytokromer [11, 12].

• Ticlopidin
Er det første lægemiddel i denne gruppe og anvendes i klinisk praksis i 1978 g. Ticlopidin former under indflydelse af fire isoenzymspecifikke CYP3A4 metabolitter, hvoraf den ene har en farmakologisk aktivitet. Reducerer ADP-induceret ekspression af glycoprotein IIb / IIIa receptorer. Signifikant inhiberer blodpladeaggregering induceret af ADP og collagen forhindrer aggregering under drift, thrombin, serotonin og adrenalin PAF i små koncentrationer. Ticlopidins antiplatelet effekt forekommer 24-48 timer efter indtagelse, når maksimalt efter 3-5 dage, fortsætter i 3 dage efter ophør af behandlingen. Blodpladeaggregering induceret af ADP vender kun tilbage til basisværdier efter 4-8 dage. Biotilgængelighed - 80-90% binding med plasmaproteiner - 98%, eliminationshalveringstid -. Ca. 13 timer i bytte behandling eliminationshalveringstid forlænget til 4-5 dage. To tredjedele af dosen af ​​ticlopidin udskilles i urinen, en tredjedel i gallen [1, 5].

Bivirkninger af ticlopidin, der begrænser brugen heraf, er neutropeni og trombocytopeni. Derfor er ticlopidin i øjeblikket erstattet af analoger. Det forårsager dyspepsi, gastrointestinal blødning, peptisk ulcus, leukopeni, trombocytopeni (i de første 3-4 måneder af behandlingen, er det nødvendigt at foretage en blodprøve hver 2. uge), stigninger i blod leverenzymer oprindelse [1, 8, 11].

• Clopidogrel
Et andet thienopyridinderivat, 6 gange stærkere end ticlopidin, hæmmer blodpladeaggregering, selektivt og irreversibelt blokerer P2Y₁₂-receptorer. Reducerer den ADP-afhængige ekspression af glycoprotein IIb / IIIa receptorer, som forstyrrer bindingen af ​​fibrinogen til dem. Brugt siden 1998

Clopidogrel biotilgængelighed er 50%, idet den fjernes fra enterocytter glycoprotein F. Forhold til plasmaproteiner - 94-98%. eliminationshalveringstid periode på 8 timer. Efter absorption i tarmen hos 85% af clopidogrel hydrolyseres til en inaktiv metabolit carboxylase. De resterende 15% er hurtigt metaboliseres af cytochrom leveren (hovedsageligt CYP2C19) i to trin, der, som følge af den aktive metabolit (2-oksaklopidogrel) samtidigt og irreversibelt blokere P2Y₁₂-receptorer. Den vigtigste betydning er oxidationen involverer CYP2C19, genpolymorfisme i sin største udstrækning bestemmer individuelle reaktion på clopidogrel. Irrationel lægemiddel taget med calciumantagonister af dihydropyridin-gruppe, som oxiderer CYP3A4, samt protonpumpeinhibitorer (PPI'er), at reducere aktiviteten af ​​CYP2C19 (undtagelse - pantoprazol og rabeprazol). Udskilt i urin og gald [1, 12, 13].

Inhibering af aggregering begynder 2 timer efter indtagelse af clopidogrel i munden ved en dosis på 400 mg, den maksimale effekt udvikles efter 4-7 dage efter behandlingsforløbet i en dosis på 50-100 mg / dag. Aggregering genoprettes ikke i løbet af hele cirkulationen af ​​blodplader (7-10 dage).

Tildel inde til forebyggelse af myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde, perifer arteriel trombose, kardiovaskulær død hos patienter med aterosklerose, diabetes, hvis du har mere end én iskæmisk hændelse i historien om nederlag flere vaskulære lejer. Clopidogrel forhindrer trombose efter perkutane koronarinterventioner, selvom brugen er begrænset på grund af risikoen for blødning.

I klinisk praksis er der individuelle forskelle blandt patienter som reaktion på clopidogrel. Mekanismerne for det forskellige respons på lægemidlet forklares som følger. For det første fordi clopidogrel metaboliseres af cytokrom, lægemidlerne konkurrerer med clopidogrel til biotransformation (fx STI) eller inhibere aktiviteten af ​​lever cytochromer, kan reducere aktiviteten af ​​clopidogrel. For eksempel kan regelmæssig brug af grapefrugtsaft (600-800 ml) signifikant reducere antiplatelet effekten af ​​clopidogrel. Selvom den kliniske betydning af cytokromhæmmere i virkningen af ​​clopidogrel forbliver i tvivl. For det andet kan clopidogrel aktivitet forøge røg, formodentlig på grund af induktion af CYP1A2, metabolisk aktivator af clopidogrel. For det tredje er det nok almindelige variant isoform CYP2C19 med svækket aktivitet (ca. 30% i Europa, 40% af afrikanere, og> 50% af asiater), hvilket reducerer niveauet af den aktive metabolit af clopidogrel. Og fjerde er der beviser, at betydningen af ​​effektiviteten af ​​clopidogrel spiller oprindelige blodpladereaktionen ADP, forårsagede sandsynligvis P2Y receptor genpolymorfisme₁₂.

Clopidogrel giver sjældent ticlopidin gastrointestinale hændelser, blødninger, leukopeni, trombocytopeni, hududslæt. Hos patienter med et godt respons på clopidogrel er risikoen for alvorlige komplikationer af hjerte-kar-sygdomme lavere, men risikoen for blødning øges [1, 5, 10, 13, 16].

• Prasugrel
Tienopyridin, prodrug, irreversibel P2Y-hæmmer₁₂-receptorer. Det blev introduceret på det farmaceutiske marked i 2009. Afviger i højere effektivitet i sammenligning med clopidogrel. De aktive metabolitter af prasugrel dannes under indflydelse af intestinale esteraser og blodplasma og levercytokromer, så det er mindre afhængigt af sidstnævntes aktivitet. Sammenlignet med clopidogrel forekommer prasugrel-virkning hurtigere. Derudover har prasagrel større biotilgængelighed og mindre variabilitet af respons på behandling blandt patienter. Den maksimale effekt forekommer efter 2 dage, efter ophør af lægemiddelpladerne genopretter deres funktion også 2 dage.

En påfyldningsdosis på 60 mg prasagrel har en mere udtalt antiaggregant virkning end startdosis af clopidogrel 300-600 mg. Vedligeholdelsesdoser af prasugrel 10 mg er også mere effektive end vedligeholdelsesdoser (75 mg) af clopidogrel [10].

Prasugrel er godkendt til forebyggelse af thrombose, når der udføres PCI hos patienter med ACS. Lægemidlet har også vist sin effektivitet ved at reducere risikoen for myokardieinfarkt. Den høje antiplatelet aktivitet af prasagrel var forbundet med en signifikant stigning i risikoen for hæmoragiske komplikationer. Den højeste risiko for blødningskomplikationer var i undergrupperne af patienter, der tidligere havde et slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald, samt over 75 år og vejer mindre end 60 kg. I den henseende foreslås det at anvende en vedligeholdelsesdosis på 5 mg (i stedet for 10 mg) til patienter med legemsvægt. <60 кг [13].

• Ticagrelor
Modsætning ticlopidin og clopidogrel er ticagrelor cyclopentyl-triazolo-pyrimidin og reversibel direkte P2Y-antagonist₁₂-receptorer. Som prasagrel virker ticagrelor hurtigt og er en stærkere hæmmer for blodpladeaggregering end clopidogrel, og forårsager også en lavere risiko for blødning.

Ticagrelor prodrug ikke hæmmer blodplader og modermolekylet, mens 30-40% af sin aktivitet skal den metabolit (AR C124910XX), med deltagelse af cytochrom CYP3A4 og CYP3A5. Lægemidlet binder reversibelt det ikke-konkurrencedygtige websted P2Y₁₂-receptoren er således en allosterisk regulator af ADP-afhængig trombocytaktivering. Sammenlignet med clopidogrel associerer ticagrelor en hurtigere, mere stabil og forudsigelig virkning. Derudover hæmmer ticagrelor adenosin-genoptagelse, dvs. hæver sit niveau i plasma. Adenosin forårsager sådanne virkninger som udvidelsen af ​​koronarkar, reduktion af iskæmisk og reperfusionsskade, inhibering af inflammatorisk respons af stress, negative kronotropiske virkninger og romotropny, nedsat glomerulær filtrationshastighed og stimulering af pulmonale C-fibre, der kan forårsage dyspnø. Selvom disse virkninger stadig skal undersøges, kan de bidrage til at reducere dødeligheden af ​​patienter med ACS, som fik ticagrelor (RCT PLATO). Adenosin forklarer også bivirkningerne af ticagrelor - beats, øget serumkreatinin og dyspnø (i 15-22% af patienterne).

Virkningen af ​​ticagrelor forekommer inden for 30 minutter efter indgivelse, hvorefter mere end 40% af blodpladerne hæmmes. Den maksimale effekt udvikler sig efter 2 timer. Halveringstiden for plasmaeliminering er 8-12 timer, stabil koncentration nås om 2-3 dage. Da det er en reversibel hæmmer af P2Y₁₂-receptorer, derefter med afskaffelsen af ​​lægemidlet, genoprettes blodpladefunktionen hurtigere, end når der tages thienopyridiner. Den anbefalede ladningsdosis af ticagrelor er 180 mg en gang, der understøtter - 90 mg 2 gange om dagen i munden.

Virkningsmekanismen for ticagrelor (binder reversibelt) kræver en anden tilgang til behandling af patienter, der har udviklet blødning. Mens patienter, der fik aspirin og thienopyridiner tilstrækkelige blodpladetransfusioner, og dens virkninger ticagrelor cirkulerende metabolit kan ikke elimineres på denne måde [1].

• Kangrelor
Det er en analog af ATP, blokkerer reversibelt P2Y-receptorerne.₁₂ blodplader, kræver ikke metabolisk aktivering, karakteriseres af en kort halv eliminationsperiode (3-6 minutter), har en hurtig antitrombocyt-effekt i 60 minutter. Det indgives kun intravenøst. I blod er kangrelor dephosphoryleret til et inaktivt nukleosid. Kangrelor infunderes intravenøst ​​til nødbremsning af blodpladeaggregation i myokardieinfarkt, PCI, samt i tilfælde, hvor den korte virkning kræves, såsom under aortokoronar bypass [1, 9, 12].

• Elinogrel
Kemisk relateret til sulfonylurea-derivater, reversibel P2Y-antagonist₁₂-receptorer. Behøver ikke metabolisk aktivering, egnet til oral og intravenøs administration. Effekten udvikler sig meget hurtigt (inden for 20 minutter), den maksimale plasmakoncentration nås efter 4-6 timer, næsten fuldstændig fjernet efter 24 timer. Halveringstiden er ca. 12 timer. Ca. 60% af dosen udskilles i urinen. Eftersom sulfonylurinstoffer er, er det muligt (men endnu ikke udforsket) krydsallergi til andre præparater af denne gruppe (antidiabetika, diuretika) [12].

b) PAR1-inhibitorer

Dannet thrombin i koagulationskaskaden, er en potent aktivator af blodplader gennem to typer receptorer, protease-aktiveret - PAR1 og PAR4. Stimulering af disse receptorer gennem forskellige signalmolekyler fører til aktiveringen af ​​phospholipase P og inhibering af adenylatcyklase. PAR-1 er den vigtigste receptor på humane blodplader, den har 10-100 gange større affinitet for thrombin sammenlignet med PAR-4 og forårsager hurtigere celleaktivering. Det menes at det er medieret PAR-1-blodpladeaktivering tilvejebringer patologisk trombusdannelse, mens PAR-4 hovedsageligt er involveret i at opretholde normal hæmostase. Derfor vil blodpladereceptoren PAR-1 Unit inhibere deres thrombin-medieret aktivering, men ikke thrombin-induceret aktivering af fibrinogen, det sidste trin i koagulationskaskaden. I øjeblikket er der 2 sådanne antagonister undersøgt og anvendt - vorapaxar og atopaxar [7, 8, 11].

• Vorapaksar
Vorapaksar er en syntetisk 3-phenylpyridin, en analog af himbacin. Når indtaget, kommer vorapaxar hurtigt ind i blodbanen, har en høj biotilgængelighed og en lang halveringstid (165-311 timer). Woxaxar eliminering sker overvejende med deltagelse af lever CYP3A enzymer, kun 5% af vorapaxar udskilles af nyrerne. Vorapaksar i den første brugsuge kan reducere TRAP-medieret blodpladeaggregering med 80%. fordi den har en lang halveringstid, selv efter 4 uger efter seponering af lægemidlet forbliver blodpladens aktivitet ved 50%. I modsætning til andre antiplatelet-midler påvirker vorapaxar ikke ADP-medieret trombocytaggregation, koagulationsparametre og blødningstid.

Vorrapaksar er godkendt af FDA til behandling af patienter med myokardieinfarkt og perifere vaskulære sygdomme. Lægemidlet er kontraindiceret til slagtilfælde patienter, TIA og intrakraniale blødninger, fordi øger risikoen for blødning betydeligt. Desuden skaber den lange halveringstid af povaxar problemet med at neutralisere sin antiplatelet virkning (så længe der ikke findes nogen specifik modgift) [5, 7, 9].

• Atopaxar
Udover hovedsagen atopaksar forårsager ændringer i ekspression af større overfladereceptorer, herunder glycoprotein IIb / IIIa, (PECAM) -1, vironektin og thrombospondin. Elimineres hovedsageligt gennem fordøjelseskanalen, udskilles 10% af det injicerede stof udskilles af nyrerne. Sammenlignet med vopaksarom det har en meget kortere plasmahalveringstid -. 22-26 h fase II kliniske undersøgelser viste atopaksara sikkerhed i doser på 50, 100 og 200 mg, og en lavere risiko for blødning i sammenligning med aspirin. I øjeblikket i fase 3 af kliniske forsøg.

Forsøg gøres for at skabe PAR4 antagonister. Lægemidlet, kodenavnet BMS - 986120, findes i kliniske fase I-studier. I primater viste det antitrombotisk virkning, der kunne sammenlignes med clopidogrel, men uden at påvirke hæmostasen [7].

c) IIb / IIIa receptorantagonister

Aktivering af glycoprotein IIb / IIIa-receptorer er den endelige generelle fase af blodpladeaggregering. Antagonister for glycoprotein IIb / IIIa-receptorblokade på bekostning af kortsigtede mål forhindre dannelsen af ​​fibrin broer mellem blodplader. Receptorblokkere glycoprotein IIb / IIIa kan opdeles i store (abciximab) og små (eptifibatid, tirofiban) molekyle. Deres mål er det sidste trin i blodpladeaggregeringsbanen, siden de konkurrerer med von Willebrand-faktor og fibrinogen til binding til glycoprotein IIb / IIIa-receptoren.

Abciximab er et humaniseret antigenbindende fragment af monoklonale antistoffer fra mus, er en cyklisk heptapeptid eptifibatid konservativ RGD-sekvens af "arginin-glycin-asparagin" (dette efterligner sekvensen i fibrinogen), tirofiban har ikke-protein- natur, også efterligne bindingsdomæne af fibrinogen. Alle stoffer administreres kun intravenøst, anvendes meget til patienter med ACS og under PCI. I kliniske undersøgelser af patienter c ACS intensivering antiblodpladeterapi grund intravenøse blokkere IIb / IIIa glycoprotein-receptorer resulterede i en signifikant reduktion (gennemsnitligt 21%) i risikoen for dødsfald og ikkefatal thrombose associeret med intrakoronare indgreb, sammenlignet med behandling med aspirin, men disse Resultaterne blev opnået inden introduktionen af ​​thienopyridinderivater i klinisk praksis. I dag er brugen af ​​blokkere af glycoprotein IIb / IIIa-receptor begrænset interventionel behandling af ACS i situationer konjugere med en høj risiko for trombose, eller bevarelse af myocardieiskæmi og umuligheden af ​​DAAT (DAAT standard modes er lige effektive).

Foruden inhibering af blodpladeaggregering har disse lægemidler også en antikoagulerende virkning, der manifesteres ved en forlængelse af koagulationstid, hæmning af thrombindannelse og et fald i procoagulant trombocytaktivitet. Mekanismerne for antikoagulerende virkning af IIb / IIIa-receptorblokkerne indbefatter forebyggelse af binding af prothrombin til IIb / IIIa-receptorerne. Abciximab binder også til integrin αvβ3 og αmβ2, men den kliniske betydning af denne interaktion forbliver uklar.

Mulighederne for farmakologiske virkninger på andre glycoproteiner, der regulerer den funktionelle aktivitet af blodplader, undersøges aktivt. Flere antagonister af von Willebrand-faktor, collagenreceptorinhibitorer, glycoprotein VI og glycoprotein Ib er i forskellige stadier af præklinisk udvikling [8, 9, 11].

• Abtsiksimab
Kimære antistoffer bestående af Fab-fragmenter af musantistoffer mod glycoprotein IIb / IIIa i kompleks med den humane immunoglobulin-konstante region c7E3. Blokerer irreversibelt IIb / IIIa receptorerne på blodplader (80% 2 timer efter infusion i en vene). Violerer bindingen af ​​receptorer aktivatorer af adhæsion og aggregering - vitronektin, fibronectin, von Willebrand faktor og fibrinogen. Antiplatelet-effekten varer i 48 timer (abciximab deponeres i forbindelse med blodplader).

Abciximab administreres kontinuerligt i en vene under koronar angioplastik hos mænd med ACS. Behandlingen er mest effektiv med et højt niveau af troponiner og ligand CD40 receptorer i blodet. Hos kvinder stiger niveauet af hjerte-troponiner i blodet mindre hyppigt, derfor er den terapeutiske virkning af abciximab mindre udtalt. Til sikker terapi kontrolleres aktiveret aktiveret partiel thromboplastintid (APTT), hæmatokrit, troponin, hæmoglobin og blodplade.

Bivirkninger af abciximab omfatter blødning, bradykardi, atrioventrikulær blok, arteriel hypotension, kvalme, opkastning, pleural effusion, lungebetændelse, perifert ødem, anæmi, leukocytose, trombocytopeni, allergiske reaktioner (før anafylaktisk shock).

• Eptifibatid
Syntetisk cyklisk peptid (6 aminosyrer med resten af ​​deaminocystein). Blokerer reversible blodplader IIb / IIIa receptorer. Aggregering genoprettes med 50% efter 4 timer efter indstilling af infusionen. Ingen signifikant effekt på protrombintid og aPTT. Kommunikation med plasmaproteiner - 25%. Meste af displayet hukommelse i umodificeret form eller som metabolitter, eliminationshalveringstid -. 2,5 timer eptifibatid hældt i venen som en bolus efterfulgt af infusion over 12-72 timer efter infarkt og ustabil angina og til forebyggelse af trombotisk okklusion af den påvirkede arterie og akutte iskæmiske komplikationer af PCI, herunder intrakoronær stenting. Med indførelsen af ​​eptifibatida mulig blødning og trombocytopeni [9, 11].

Abciximab og eptifibatid kontraindiceret til overfølsomhed, blødning, cerebrovaskulær sygdom (herunder historie), hypertension, hæmoragisk diatese, vaskulitis, trombocytopeni, omfattende kirurgi og traume i den foregående måned 1.5. Indirekte antikoagulanter afbrydes 7 dage før den tilsigtede infusion af abciximab og eptifibatid. Modstand kan forekomme på grund af IIb / IIIa-receptorpolymorfisme. Hos nogle patienter receptorer IIb / IIIa blodpladetal er i cytoplasmaet, og er ikke tilgængelige for virkningen af ​​abciximab og eptifibatid, men aktiveret fibrinogen og thrombin.

• Tirofiban
Det er et tyrosinderivat af ikke-peptid natur. Effekten er hurtig, ligesom dens ophør. Halveringstiden for plasmaeliminering er ca. 2 timer. Det har høj specificitet for IIb / IIIa receptorer, men lav affinitet. Udskilt uændret af nyrerne. Eptifibatid og tirofiban kombineres med ASA og heparinpræparater [9, 11].

Antagonister af IIb / IIIa til oral administration (hemilofiban, orbofiban, sibrafiban, lotrafiban) var ineffektive i kliniske forsøg og havde stor risiko for thrombocytopeni [14].

Tabel 2. Sammenligningsegenskaber for glycoprotein IIb / IIIa receptorblokkere.

II. Blodplade-enzymhæmmere

a) Fosfodiesterasehæmmere (PDE'er)

• Dipyridamol
Pyridopyrimidinderivat, antiplatelet og vasodilator. Dipyridamol hæmmer blodpladeaggregering gennem flere mekanismer: hæmmer PDE, blokerer genoptagelsen af ​​adenosin (som virker på A₂-blodplade receptorer og aktiverer adenylat cyclase) og hæmmer syntesen af ​​thromboxan A2. Og adenosindeaminase-inhiberende phosphodiesterase III, dimiridamol øger endogene blodniveauer af antiblodplademidler - adenosin og cAMP stimulerer frigivelsen af ​​prostacyclin af endotelceller, inhiberer ATP capture endotel, hvilket fører til en stigning i dens indhold ved grænsefladen mellem blodplader og endotel. Dipyridamol inhiberer stort set blodpladeadhæsion end deres aggregering forlænger varigheden af ​​cirkulerende blodplader. Udvider koronararterioler, derfor kan patienterne med koronarsyndrom provokere "røverisyndromet". Moderat reducerer systemisk blodtryk.

Biotilgængelighed - 37-66%, forbindelse med plasmaproteiner - 91-99%. I leveren dipyridamol omdannes til inaktive glucuronid, kunne fjernes i galden, 20% af dosis er involveret i den enterohepatiske cirkulation. Eliminationshalveringstid af lægemidlet i den første fase på 40 minutter, i den anden - omkring 10 timer Dette tillader at tage det kun to gange om dagen (ved anvendelse af en modificeret frigivelse form)..

Dipyridamol er ordineret til behandling og forebyggelse af iskæmiske sygdomme i cerebral kredsløb, behandling af dyscirculatory encephalopati, forebyggelse af arteriel og venøs trombose. Lægemidlet anvendes (nogle gange med warfarin) til forebyggelse af postoperative komplikationer forbundet med udskiftning af hjerteventilen og til sekundær forebyggelse af slagtilfælde.

Den hyppigste bivirkning ved brug af dipyridamol er hovedpine, mindre ofte - svimmelhed, hypotension. Dipyridamol er kontraindiceret til individuel intolerance, myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar arterie atherosklerose, hjertesvigt, arytmi, hypotension, kronisk obstruktiv lungesygdom, lidelser i lever- og nyrefunktion lidelser med en blødningstendens [1, 7, 10].

• Pentoxifyllin
Oxygenylderivat af dimethylxanthin, en strukturel analog af theobromin. Ligesom andre xanthiner hæmmer det phosphodiesterase III, IV og V isoenzymer og inhiberer inaktivering af cAMP.

Akkumuleringen af ​​cAMP ledsages af vasodilatation, en moderat stigning i hjertefrekvensen, en stigning i diurese, et fald i blodplader og erythrocytaggregering. Den vigtigste virkning af pentoxifyllin er forbedringen af ​​deformerbarheden af ​​røde blodlegemer. Under indflydelse af pentoxifyllin aktiveres glycolyse i erytrocytter, hvilket øger indholdet af elasticitetsfaktorer. Sådanne faktorer er diphosphoglycerat (reducerer affiniteten af ​​erythrocytspektrinets cytroskeletkomponent til det kontraktile proteinaktin) og ATP (hæmoglobin binder).

Pentoxifyllin, der forhindrer tab af kaliumioner ved erythrocytter, giver resistens mod hæmolyse. Ved behandling af pentoxifyllin forekommer forbedringen af ​​blodets reologiske egenskaber i 2-4 uger. Denne forsinkede effekt skyldes virkningen af ​​lægemidlet ikke på de cirkulerende røde blodlegemer, men på cellerne af erytropoiesis i knoglemarven.

Pentoxifyllin absorberes godt fra tarmene. Den maksimale koncentration i blodet registreres efter 2-3 timer. Der fremstilles syv pentoxifyllinmetabolitter i leveren, hvoraf to har antagonistiske virkninger. Metabolitter udskilles i urinen. Halv eliminering af pentoxifyllin er 1 time [1]. Hovedanvendelsen af ​​pentoxifyllin er behandlingen af ​​sygdomme i perifere arterier, primært intermitterende claudikation. Med hensyn til effektivitet er pentoxifyllin signifikant ringere end Cilostazol, derfor anvendes det i tilfælde af intolerance over for sidstnævnte [4].

Bivirkninger af pentoxifyllin, når det tages oralt: tab af appetit, kvalme, diarré, svimmelhed, ansigtsspyling, hjertebanken, takykardi, døsighed eller søvnløshed, hudallergiske reaktioner. Med intra-arteriel og intravenøs infusion reducerer pentoxifyllin blodtrykket. I store doser kan det forårsage blødning. Pentoxifyllin er kontraindiceret til blødning, blødning i hjernen og nethinden, myokardieinfarkt, ustabil angina, hjernens aterosklerose.

Dipyridamol er et utilstrækkeligt undersøgt lægemiddel. Den vasodilaterende virkning af dipyridamol er mere udtalt i intakte celler, da det direkte afhænger af reaktionen på adenosin, hvis genoptagelse hæmmes af dipyridamol.

CRP, C-reaktivt protein; MCP-1, monocyt kemoattarget protein 1; NF-KB, nuklear faktor κB; sCD40L, opløselig blodpladeligand CD40; vWF, von Vllebrand faktor.

• Cilostazol
Selektiv PDE3-hæmmer. En stigning i niveauet af cAMP øger aktiviteten af ​​PKA, som indirekte hæmmer blodpladeaggregering. PKA forhindrer også aktiveringen af ​​myosin-lette kæder og tilvejebringer således en vasodilatorvirkning. Derudover hæmmer en stigning i niveauet af cAMP indgangen af ​​calcium til celler, deres migration, proliferation og syntese af den ekstracellulære matrix. Det har antiplatelet, vasodilator og antimitogene virkninger (hæmmer spredning af vaskulær MMC). Undertrykker blodpladeaggregering stærkere end ticlopidin og aspirin.

Doser af Cilostazol 50 og 100 mg. Langsomt absorberet i tarmene når en maksimal plasmakoncentration i 2-4 timer. Aktivt binder til albumin (95%). Tag 30 minutter før måltider eller 2 timer efter. Den maksimale antiplatelet effekt udvikler sig efter 3-6 timer. Metaboliseret af levercytromer CYP3A4 og CYP2C19. Metabolitter elimineres af nyrerne, eliminationshalveringstiden er 11-13 timer. Når nyresygdom ikke kræver dosisjustering.
Godkendt af FDA til behandling af intermitterende claudication, bliver brugen heraf i slagtilfælde og PCI undersøgt.

Bivirkninger af cytostasol - symptomer på mave-tarmkanalen, hududslæt, hovedpine - forekommer hos 15% af patienterne, hvilket kan få dem til at stoppe med at tage lægemidlet. Cilostazol øger ikke risikoen for blødning og dødelighed. Som ved dipyridamol vil vasodilation føre til hypotension og takykardi [9, 10].

• Trifluzal
COX-1 inhibitor og PDE. Har vist lignende aspirinvirkning ved forebyggelse af vaskulære hændelser hos patienter med myokardieinfarkt og slagtilfælde. Lægemidlet er stadig ved at blive undersøgt [7].

b) Cyclooxygenasehæmmere (COX)

• Aspirin
Aspirin (acetylsalicylsyre, ASA) er det mest populære antiplatelet middel, der er foreskrevet til forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme. I over 50 år til denne dag er det fortsat grundlaget for antiplatelet terapi. Den største fordel ved lægemidlet er lave omkostninger.

Handlingsmekanisme
Thromboxane A2 (TxA2) er et stærkt pro-middel og syntetiseres med deltagelse af enzymet cyclooxygenase (COX). Aspirin blokerer irreversibelt og indiscriminately COX, et nøgleenzym i syntesen af ​​prostaglandiner og TxA2, der acetylerer serinrest i den katalytiske region af COX [10].

I kroppen er der to hovedisoformer af COX (dannet som følge af alternativ splejsning) - COX-1 og COX-2 [7]. Acetylering forekommer i positionen af ​​serin 529 i COX-1 og serin 516 i COX-2.

COX-1 er en konstitutiv form og er ansvarlig for de fysiologisk vigtige funktioner af prostaglandiner (regulering af glat muskel tone, udskillelse af slim i maven, blodpladeaggregering).
COX-2 er en inducerbar isoform, som begynder at arbejde aktivt i processer som inflammation. For resten er alle ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler blokeringsmidler af COX, og selektiv COG-2-inhibering er ønskelig for dem.

COX-1-blodplader udfører en vigtig funktion af syntesen af ​​kraftig proagreant - thromboxan A2 (gennem sin forstadie prostaglandin H2). Derfor vil inhibering af COX-1 forårsage passende terapeutisk (i tilfælde af antiplatelet aspirin) og bivirkninger. Til gengæld syntetiserer endotelet PG12 - en proces, der er mindre følsom for aspirin og hovedsageligt udført af COX-2. Lavdosis af aspirin hæmmer selektivt COX-1, hvilket giver en antiplateleteffekt, mens høje doser hæmmer COX-1 og COX-2, hvilket giver antiinflammatoriske og analgetiske virkninger. Derfor har små doser af aspirin en begrænset virkning på PG2-afhængige funktioner, såsom regulering af blodtryk, nyrefunktion og interaktion med diuretika og ACE-hæmmere. En daglig dosis på 30 mg aspirin er tilstrækkelig til succesfuldt at undertrykke syntesen af ​​TxA2 i 1 uge [1, 2, 10, 12].

Faldet i syntesen af ​​tromboxan A2 sker gradvist, da enzymet er blokeret i alle blodplader. Ved at reducere syntesen af ​​thromboxan A2 reduceres aktiveringen af ​​thromboxan A-receptorer.₂ og prostanoide blodpladereceptorer. Den maksimale effekt opnås ved optagelse af aspirin i en dosis på 75-100 mg, en yderligere stigning i dosen fører ikke til en forøgelse af effekten. Da aspirin kun blokerer COX, eliminerer det ikke blodpladeaktivering ved ADP og thrombin [8].

Den terapeutiske virkning af aspirin tilvejebringes ikke kun ved inhibering af syntesen af ​​thromboxan A₂ i blodplader, men også ved dets andre egenskaber - et fald i syntesen af ​​proinflammatoriske cytokiner, ROS og vækstfaktorer, øget fibrinolyse og inhibering af koagulation. Disse virkninger er dosisafhængige [12, 13].

Aspirin absorberes hurtigt ved passiv diffusion i fordøjelseskanalen. Biotilgængeligheden er 45-50% og forbliver på dette niveau selv ved gentagen indtagelse, men det er mærkbart mindre i doseringsformer med en skal, som opløses i tarmen. Den maksimale plasmakoncentration sker efter 30 minutter (og efter 4 timer i Lek. Formularer med en skal). Da ASA blokerer enzymet irreversibelt, giver det dig mulighed for at tage det en gang om dagen, på trods af den hurtige halveringsperiode (15-20 minutter). Genopretning af trombocytfunktion efter seponering af aspirin er direkte relateret til levetiden for blodplader i blodet (fordi aspirin blokerer enzymet irreversibelt). Dagligt skaber megakaryocytter ca. 10-12% nye blodplader, så det er praktisk muligt, at det oprindelige niveau af hæmostase kan komme sig i 2-3 dage efter den sidste dosis af aspirin hos patienter med normal CMC-funktion, selvom denne tid kan variere. Den hurtige omsætningshastighed for blodplader forekommer under visse pro-inflammatoriske tilstande (såsom ACS og diabetes), hvilket især kan forklare fænomenet aspirinresistens. Dette kan modvirkes ved at tage aspirin 2 gange om dagen i stedet for en gang om dagen, selv om det endnu ikke er bevist, om denne strategi rent faktisk kan forbedre responset på aspirin hos patienter med diabetes [12].

Bivirkninger
Gastrointestinal blødning er hovedbivirkningen af ​​aspirin, selvom denne risiko kan reduceres ved at tage IPP. Der er et problem med aspirinresistens hos nogle patienter [10, 13].

interaktion
Den samtidige udnævnelse sammen med andre NSAID'er (ibuprofen, naproxen) kan reducere effektiviteten af ​​aspirin på grund af konkurrence for binding til COX-1's aktive center [10].

Klinisk effekt
Den langsigtede effekt af aspirin til forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme hos patienter med høj atherotrombotisk risiko er blevet undersøgt godt.

Aspirin reducerer risikoen for kardiovaskulære hændelser med 22%, inklusive dødelighed. Med ACS er aspirin en førsteliniebehandling, der reducerer dødeligheden med 23% i 5 uger. Desuden har aspirin en sekundær profylakse af MI, hvilket reducerer den relative risiko for MI med 25% [11]. Patienter med ACS anbefales at tygge 150-325 mg aspirin til hurtigere effektpåvirkning. Der er ingen forskel mellem effekten af ​​lave og høje doser af aspirin hos patienter, der gennemgår ACS, men lave doser (80-100 mg) forårsager blødning meget sjældnere. Aspirin kan også indgives intravenøst ​​i små doser, hvis der gives tilladelse til en sådan administrationsvej [12].

Kliniske undersøgelser har vist en signifikant forbedring i prognosen hos patienter med stabil iskæmisk hjertesygdom (IHD) ved behandling af aspirin sammenlignet med placebo, et fald i dødelighed og risikoen for MI hos patienter med ustabil angina, dødelighed fra vaskulære komplikationer i akutte MI. Effektiviteten af ​​små doser (fra 75 til 150 mg pr. Dag) af ASA til primær og sekundær forebyggelse af atherotrombotiske komplikationer blev bekræftet.

Aspirin har hidtil været det første valg af antiplatelet middel til behandling af patienter med stabil koronararteriesygdom og en obligatorisk komponent af dobbelt antiplatelet terapi (DAT) hos akutte koronar syndromer (ACS) og efter plast og stentning af kranspulsårerne. På baggrund af anvendelsen af ​​ASK fortsætter imidlertid en høj restrisiko for intraarteriel trombose på grund af mulig resistens overfor aspirin såvel som overdreven trombocytaktivitet, som opretholdes uafhængigt af TXA₂ mekanismer [2].

Lavdosis af aspirin i kombination med P2Y-blokkere₁₂-receptorer er basis for antiplatelet terapi for ACS og ACS / PCI [6]. Antiplatelet terapi reducerer også kardiovaskulære hændelser hos patienter med MI (med 25-30%). Effektens størrelse er omtrent den samme for doser fra 50 mg til 1500 mg, mens toksicitet (for eksempel en øget risiko for gastrointestinal blødning) er dosisafhængig.

Aspirin (50-350 mg pr. Dag) anbefales af de amerikanske beredskabsretningslinjer som en indledende foranstaltning for sekundær forebyggelse af iskæmisk slagtilfælde og TIA (anbefalingsklasse IA). Det er også muligt at kombinere aspirin med dipyridamol (200 mg dagligt) som et alternativ (klasse IB) [5].

Thromboxan En receptor antagonister₂.

I betragtning af at aspirin kun hæmmer TxA-syntese₂, Andre varianter af aktivering af thromboxanreceptorerne forbliver sådanne forbindelser som endoperoxider, prostanoider og isoprostaner, der syntetiseres gennem COX-uafhængige veje. Baseret på dette ville inhibering af thromboxanreceptorer direkte på blodplader være en mere fordelagtig strategi. En anden fordel ved TR-receptorblokkere vil være bevarelsen af ​​COX-2's funktion i endothelocytter, som følge heraf vil prostacyclinproduktionen ikke blive forstyrret [13].

I de senere år er der blevet udviklet flere tromboxanreceptorantagonister: GR 32191, BMS-180291 (ipetroban), BM 13177 (sulotroban), S-18886 (terutroban), Bay U3405 (ramatroban), BM13505 (daltroban) og TR-receptorblokkere, derudover hæmmer TxA₂-syntase (picotamid, chaingrel og EV-077). På trods af gode resultater i undersøgelser af de indledende faser har TR receptor antagonister ikke været effektive nok i større forsøg. Den antitrombotiske, kardioprotektive og antiaterogene aktivitet af disse stoffer, som er demonstreret i eksperimentet, er ikke blevet bekræftet i kliniske undersøgelser [2]. Så ingen af ​​inhibitorerne af TR-receptorer viste sig at være mere effektive end aspirin i den primære og sekundære forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme.

Terutroban er en reversibel selektiv inhibitor af TxA-receptorer₂ - hos forsøgsdyr forårsagede en dosisafhængig forøgelse af tidspunktet for dannelse af en thrombus, men dette førte ikke til et fald i området med myokardieinfarkt i iskæmie-perfusionsmodellen. Kliniske fordele ved teterroban i virkning eller sikkerhed (øget risiko for blødning) sammenlignet med aspirinbehandling viste sig heller ikke. To nye hæmmere af tromboxanreceptorer (Z-335 og BM-573) er på forskellige stadier af præklinisk undersøgelse, og udsigterne til deres kliniske anvendelse er stadig ukendte [2, 5, 7].

Picotamid var også et lovende lægemiddel, det reducerede dødeligheden hos patienter med diabetes og sygdomme i perifere arterier i 2 år uden at øge risikoen for blødning.

Ridogrel var ikke mere effektivt end aspirin i ACS og MI. EV-077 viste en markant reduktion i trombocytaktivitet hos raske frivillige og diabetikere, det er nu i fase 2 kliniske forsøg [8].

Dual antiplatelet terapi (DAT eller DAAT, dobbelt antiplatelet terapi DAPT)

I dag er der visse kliniske situationer, der er kendetegnet ved en høj risiko for trombotiske komplikationer og kræver anvendelse af en kombination af antiplatelet-lægemidler, hvor kombinationen af ​​ASA og lægemidler fra P2Y-receptorantagonistgruppen har det største bevis.₁₂ (clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, etc.). Denne kombination var særligt effektiv hos patienter med akut koronarsyndrom såvel som hos patienter, der gennemgår perkutan koronar intervention. Blandt alle mulige muligheder i klinisk praksis er kombinationen af ​​ASA og clopidogrel bredt anvendt som den mest undersøgte og tilgængelige. Anvendelsen af ​​denne særlige kombination er angivet ved udtrykket "dobbelt antiplatelet terapi", som i dag danner basis for behandling af patienter med ACS og dem, der gennemgår PCI.

Et stort antal tests har vist, at kombinationen af ​​aspirin med antagonisten P2Y₁₂-receptor har en mere udtalt anti-blodplade effekt end aspirin. Dette førte til den massive anvendelse af clopidogrel. Derudover anvendes prasagrel og ticagrelor i DAT, de har en større effekt, omend en højere risiko for blødning. Den kliniske fordel ved glycoprotein IIb / IIIa receptorblokkerne i denne kombination er tvivlsom, og de bruges mere som et middel til akutterapi og til PCI. I kombination med aspirin har vorapaxar vist sin effektivitet, men brugen er begrænset på grund af en alvorlig forøgelse af risikoen for blødning [11]

Moderne internationale retningslinjer anbefaler at tilføje protonpumpehæmmere (PPI'er) til DAN, som reducerer hæmoragisk risiko hos patienter med blødningshistorie fra det øvre GI-område. Forberedelser af denne gruppe er også nødvendige for personer med flere risikofaktorer for udvikling af blødninger i mave-tarmkanalen, som kræver trombocytbehandling. Resultaterne af en nyligt offentliggjort meta-analyse af observationsstudier og data fra en særlig analyse af randomiserede kontrollerede undersøgelser tyder på, at at tage IPP reducerer risikoen for blødning med 41% og risikoen for død med 18% sammenlignet med manglen på at tage medicin i denne gruppe.

PPI'er kan imidlertid påvirke sværhedsgraden af ​​clopidogrel-antiplatelet-effekten, hvilket reducerer dannelsen af ​​dets aktive metabolit. FDA og EMA udstedte advarsler vedrørende potentielle kliniske virkninger af PPI og deres farmakokinetiske interaktioner. De fleste patienter inkluderet i meta-analysen tog omeprazol, den mest potente inhibitor af CYP2C19 blandt IPP'er [10].

Tilføjelse af et tredje lægemiddel
På trods af DAT's udtalte antiaggregante virkning fortsætter nogle patienter med at udvikle iskæmisk organskade, hvilket gør det nødvendigt at blokere andre former for blodpladeaktivering. Den vigtigste forbindelse til blodpladeaktivering er thrombin. Det er vigtigt, at trombinniveauerne forbliver forhøjede efter ACS, og dermed er blokering af trombins virkning en vigtig strategi for at reducere kardiovaskulære hændelser hos patienter, der får DAT. Der er to fremgangsmåder: indirekte modulering af virkningerne af thrombin ved blokken af ​​PAR-1-receptorer og direkte hæmning af thrombin eller thrombin og andre faktorer over koagulationskaskaden. Indirekte trombininhibitorer er blevet anvendt i lang tid. fra æraen af ​​vitamin K-antagonister, som på trods af deres oplagte effekt har en række væsentlige ulemper. Fremkomsten af ​​NAOK har pustet nyt liv i denne retning, især i visse situationer er kombinationer af DAT og rivaroxaban mulige [8].

Tabel 3. Anbefalinger ESC 2017 for DAPT.

Læs mere om DAT i den sidste ESC guide [15].

Forebyggelse og behandling af blødning

En nøglestrategi til forebyggelse af blødning er individualiseret behandling, som omfatter en vurdering af risikofaktorer for blødning, adgangsvej, dosisvalg, anvendelse af IPP og det korrekte valg af P2Y-hæmmer₁₂-receptorer [15].

På grund af udtalte og overbevisende antiplatelet virkninger af P2Y hæmmere₁₂-receptorer foreslås i stigende grad at stoppe brugen af ​​aspirin efter sygdommens akutte fase og fortsætter med at anvende kun prasugrel eller ticagrelor som monoterapi. Virkningen af ​​P2Y-blokkere₁₂-receptorer i sekundær forebyggelse af iskæmiske hændelser var højere aspirin, selvom det var lavere end kombinationen [8].

Den fælles anvendelse af fibrinolytika og aspirin diskuteres - denne kombination øger ikke risikoen for trombose og forhindrer blødning under operationer hos patienter med stor risiko for blødning. Ved alvorlig blødning og ineffektivitet ved traditionelle foranstaltninger kan rekombinant faktor VII anvendes, selvom det kan føre til øget risiko for blodpropper, især hos patienter med vaskulære sygdomme [10].

Overvågning af antiplatelet terapi

Et vigtigt spørgsmål er behovet for at overvåge patienter, der tager antiplatelet. Dette kan være nyttigt for at justere dosen af ​​antiplatelet og reducere risikoen for komplikationer. For at vurdere effektiviteten og sikkerheden ved antiplatelet terapi, der udføres, foreslås anvendelsen af ​​forskellige metoder, er følgende de mest almindelige:

• bestemmelse af blodpladeaggregering ved den optiske metode ifølge Født i nærvær af agonister - ADP og arachidonsyre;
• sengetid "hurtige" test: PFA-100 system (Platelet Function Analyzer), VerifyNow, Plateletworks;
• bestemmelse af stabil metabolit TXA₂ -11-dehydrothromboxan B2 i urinen.

Ifølge moderne kliniske anbefalinger og konsensus af specialister kan test af PAF (blodpladeaggregeringsevne) anbefales hos patienter, der modtager DAT i en række kliniske situationer. Imidlertid er spørgsmålet om muligheden, nødvendigheden og effektiviteten af ​​PAF-kontrol i alle, uden undtagelse, personer, der modtager antiplatelet terapi, stadig et spørgsmål om undersøgelse.
Optisk aggregometri er stadig "guldstandarden" af FAT estimater på trods af kompleksiteten, omkostningerne og manglende reproducerbarhed mellem forskellige operatører og reagenser. Denne metode bruges til at evaluere effekten af ​​ASC, P2Y-blokkere.₁₂ GP IIb / IIIa receptor og inhibitor receptorer.

OA-metoden er baseret på in vitro stimulering af blodpladeaktivering i nærvær af agonistaggregation (ADP, arachidonsyre, collagen, adrenalin). Blodpladeaktivering fører til dannelsen af ​​blodpladeaggregater og en stigning i plasmagruppens transmittans, som estimeres af et fotospektrometer. Skaberne af moderne kommercielle aggregometre forsøger at overvinde ulemperne ved denne metode. PAF-forskningsmetoder kan bruges til at identificere patienter med høj risiko, men deres anvendelse til personliggørelse af antiplatelet terapi kræver yderligere undersøgelse, herunder i store studier [15]. En række "fast" (eksakte) PAF-estimater, der er sammenlignelige i deres egenskaber til optisk aggregering (OA), er blevet udviklet og er tilgængelige til brug (for eksempel er niveauet af blodpladehæmning bestemt af OA korreleret med de opnåede resultater ved hjælp af VerifyNow P2Y₁₂) og flowcytometri og indbyrdes. Meget mere detaljeret om kontrollen af ​​antiplatelet terapi ved kilden 3.