Direkte virkende antikoagulantia: indikationer og kontraindikationer. Oversigt over midler

Antikoagulanter er en af ​​de grupper af lægemidler, der påvirker blodkoagulationssystemet, hvilket forhindrer dannelse af blodpropper i blodkar. Afhængigt af virkningsmekanismen er disse stoffer normalt opdelt i 2 undergrupper: direkte og indirekte antikoagulantia. Nedenfor snakker vi om den første gruppe af antikoagulantia - direkte handling.

Blodkoagulationssystem: grundlæggende fysiologi

Blodkoagulation er en kombination af fysiologiske og biokemiske processer med det formål at stoppe blødningen, som startede tidligere. Dette er en beskyttende reaktion i kroppen, der forhindrer massivt blodtab.

Blodkoagulering fortsætter i 2 trin:

• primær hæmostase;
• enzymatisk koagulation.

Primær hæmostase

Tre strukturer er involveret i denne komplekse fysiologiske proces: vaskulærvæg, centralnervesystemet og blodpladerne. Når skibsvæggen er beskadiget, og blødningen begynder, komprimeres de glatte muskler der er placeret i den omkring perforeringsstedet, og karrene spasmerer. Arten af ​​denne begivenhed er refleks, det vil sige, det forekommer ufrivilligt efter et passende signal fra nervesystemet.

Det næste skridt er vedhæftning (fastgørelse) af blodplader til stedet for skade på vaskulaturen og aggregering (binding) mellem dem. Efter 2-3 minutter standser blødningen, fordi skadestedet er tilstoppet med blodpropper. Imidlertid er denne thrombus stadig tabt, og blodplasmaet på skadestedet er stadig flydende, så blødninger kan under visse betingelser udvikle sig med en ny kraft. Kernen i den næste fase af primær hæmostase er, at blodplader gennemgår en række metamorfoser, hvoraf 3 koagulationsfaktorer frigives fra dem: deres interaktion fører til udseende af thrombin og starter en række kemiske reaktioner - enzymatisk koagulation.

Enzymatisk koagulation

Når spor af thrombin forekommer i skader på skibsvæggen, starter en kaskade af reaktioner af vekselvirkning af vævskoagulationsfaktorer med blodudløsere, en anden faktor fremkommer - thromboplastin, som interagerer med et særligt stof protrombin til dannelse af aktivt thrombin. Denne reaktion forekommer også ved deltagelse af calciumsalte. Trombin interagerer med fibrinogen, og der dannes fibrin, hvilket er et uopløseligt stof - dets filamenter udfælder.

Det næste trin er kompression eller tilbagetrækning af en blodprop, som opnås ved at komprimere den, komprimerer den, hvilket resulterer i adskillelse af et gennemsigtigt, flydende serum.
Og det sidste trin er opløsningen eller lysis af en tidligere dannet trombus. Under denne proces interagerer mange stoffer med hinanden, og resultatet er udseendet i blodet af enzymet fibrinolysin, der ødelægger fibrinfilamentet og omdanner det til fibrinogen.
Det skal bemærkes, at en del af stofferne, der er involveret i koagulationsprocesserne, er dannet i leveren med direkte deltagelse af K-vitamin: en mangel på dette vitamin fører til forstyrrelse af koagulationsprocesserne.

Indikationer og kontraindikationer til brug af direkte virkende antikoagulantia

Brug stoffer i denne gruppe i følgende situationer:

• at forhindre dannelse af blodpropper eller begrænse lokaliseringen under forskellige kirurgiske indgreb, især på hjertet og blodkarrene;
• i tilfælde af progressiv angina og ved akut myokardieinfarkt
• med emboli og trombose af dybe vener og perifere arterier, cerebrale fartøjer, øjne, lungearterier
• med formidlet intravaskulær koagulering;
• for at forhindre blodkoagulation i en række laboratorieundersøgelser;
• at opretholde reduceret blodkoagulation under hæmodialyse eller kardiopulmonal bypass.

Hvert af de direktevirkende antikoagulanter har egne kontraindikationer til anvendelse, hovedsageligt:

Det anbefales at være forsigtig, når du ordinerer disse lægemidler til meget udarmede patienter under graviditeten i løbet af de første 3-8 dage efter fødslen eller operationen ved forhøjet blodtryk.

Klassificering af direkte virkende antikoagulantia

Afhængig af strukturens og virkningsmekanismernes egenskaber er stoffer i denne gruppe opdelt i 3 undergrupper:

• ufraktionerede heparinpræparater (heparin);
• lægemidler med heparin med lav molekylvægt (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin og andre);
• heparinoider (sulfodexid, pentosanpolysulfat);
• direkte trombininhibitorer - hirudin-lægemidler.

Unfractionerede heparinpræparater

Den vigtigste repræsentant for denne klasse af stoffer er Heparin selv.
Den antithrombotiske virkning af dette lægemiddel ligger i dets kæders evne til at inhibere det primære blodkoagulationsenzym, thrombin. Heparin binder til coenzym - antithrombin III, som et resultat heraf, som sidstnævnte binder mere aktivt til en gruppe af plasmakoagulationsfaktorer, hvilket reducerer deres aktivitet. Med indførelsen af ​​heparin i en stor dosis inhiberer den også omdannelsen af ​​fibrinogen til fibrin.

Ud over ovenstående har dette stof en række andre virkninger:

• nedsætter aggregeringen og adhæsionen af ​​blodplader, leukocytter og røde blodlegemer;
• reducerer graden af ​​vaskulær permeabilitet;
• forbedrer blodcirkulationen i tilstødende fartøjer, collaterals;
• reducerer krampen i vaskulærvæggen.

Heparin fremstilles i form af en injektionsopløsning (1 ml af opløsningen indeholder 5.000 U af den aktive bestanddel) såvel som i form af geler og salver til lokal anvendelse.

Heparin administreres subkutant, intramuskulært og intravenøst.

Narkotika virker hurtigt, men desværre relativt kort - med en enkelt intravenøs injektion begynder den at virke næsten øjeblikkeligt, og effekten varer i 4-5 timer. Når den indføres i muskelen, udvikler effekten efter en halv time og varer op til 6 timer med subkutan, efter henholdsvis 45-60 minutter og op til 8 timer.

Heparin ordineres ofte ikke alene, men i kombination med fibrinolytika og antiplatelet.
Doserne er individuelle og afhænger af sygdommens art og sværhedsgrad, såvel som på dets kliniske manifestationer og laboratorieparametre.

Virkningen af ​​heparin skal overvåges ved at bestemme APTT-aktiveret partiel tromboplastintid - mindst en gang hver anden dag i den første uge af behandlingen og derefter mindre ofte - hver tredje dag.

Da udviklingen af ​​det hæmoragiske syndrom er muligt på baggrund af indførelsen af ​​dette lægemiddel, bør det kun indgives i hospitalsindstillingen under konstant tilsyn af medicinsk personale.
Ud over blødninger kan heparin udløse udviklingen af ​​alopeci, trombocytopeni, hyper aldosteronisme, hyperkalæmi og osteoporose.

Heparinpræparater til lokal anvendelse er Lioton, Linoven, Thrombophob og andre. De bruges til profylakse såvel som i den komplekse behandling af kronisk venøsinsufficiens: de forhindrer dannelsen af ​​blodpropper i de nedre lemmers saphenøse vene og reducerer også svulmen i ekstremiteterne, eliminerer sværhedsgraden af ​​dem og reducerer sværhedsgraden af ​​smertsyndromet.

Lavmolekylære heparinpræparater

Dette er en ny generation af stoffer med egenskaberne af heparin, men med en række gavnlige egenskaber. Ved inaktivering af faktor Xa er de mere tilbøjelige til at reducere risikoen for blodpropper, mens deres antikoagulerende aktivitet er mindre udtalt, hvilket betyder, at blødning er mindre tilbøjelig til at forekomme. Derudover absorberes hepariner med lav molekylvægt bedre og holder længere, dvs. for at opnå effekten er en mindre dosis af lægemidlet og et mindre antal injektioner nødvendige. Derudover forårsager de kun osteoporose og trombocytopeni i ekstraordinære tilfælde, ekstremt sjældent.

De vigtigste repræsentanter for hepariner med lav molekylvægt er Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Bemiparin. Overvej hver enkelt af dem mere detaljeret.

Dalteparin (Fragmin)

Blodkoagulering sænkes lidt. Undertrykker aggregering, praktisk talt ikke påvirker vedhæftning. Derudover har den til en vis grad immunosuppressive og antiinflammatoriske egenskaber.
Tilgængelig i form af en injektionsvæske, opløsning.

Lægemidlet injiceres i en vene eller subkutant. Intramuskulær injektion er forbudt. Doseret ifølge ordningen afhængigt af sygdommen og alvorligheden af ​​patienten. Brug af dalteparin kan resultere i et fald i blodpladens niveau, udviklingen af ​​blødninger samt lokale og generelle allergiske reaktioner.
Kontraindikationer ligner dem af andre lægemidler i gruppen af ​​direktevirkende antikoagulantia (anført ovenfor).

Enoxaparin (Clexan, Novoparin, Flenox)

Absorberes hurtigt og fuldstændigt i blodet efter subkutan administration. Den maksimale koncentration er noteret i 3-5 timer. Halveringstiden er lig med mere end 2 dage. Udskilt i urinen.

Tilgængelig i form af en injektionsvæske, opløsning. Det injiceres som regel subkutant i bukvæggen. Den indgivne dosis afhænger af sygdommen.
Bivirkninger er standard.
Brug ikke dette lægemiddel til patienter med tilbøjelighed til bronchospasme.

Nadroparin (Fraxiparin)

Ud over direkte antikoagulerende virkning har den også immunosuppressive såvel som antiinflammatoriske egenskaber. Derudover reduceres niveauet af β-lipoproteiner og kolesterol i blodet.
Efter subkutan administration absorberes den næsten fuldstændigt, den maksimale koncentration af lægemidlet i blodet ses efter 4-6 timer, halveringstiden er 3,5 timer i den primære og 8-10 timer ved gentagen administration af nadroparin.

Som regel injiceres i bukets fiber: subkutant. Hyppigheden af ​​indgift er 1-2 gange om dagen. I nogle tilfælde anvendes den intravenøse indgivelsesvej under kontrol af blodkoagulationsparametre.
Dosering foreskrevet afhængigt af patologien.
Bivirkninger og kontraindikationer ligner dem hos andre lægemidler i denne gruppe.

Bemiparin (Cybor)

Det har en udtalt antikoagulant og moderat hæmoragisk virkning.

Efter subkutan administration absorberes stoffet hurtigt og fuldstændigt i blodet, hvor dets maksimale koncentration noteres efter 2-3 timer. Halveringstiden for lægemidlet er 5-6 timer. Hvad angår avlsmetoder i dag er der ingen oplysninger.

Formfrigivelse - Injektionsvæske, opløsning. Indgivelsesvejen er subkutan.
Dosering og varighed af terapi afhænger af sværhedsgraden af ​​sygdommen.
Bivirkninger og kontraindikationer er anført ovenfor.

Det anbefales ikke at bruge stoffet samtidigt med andre antikoagulerende midler, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, systemiske glucocorticoider og dextran. Alle disse lægemidler øger effekten af ​​bemiparin, som kan forårsage blødning.

heparinoider

Dette er en gruppe af mucopolysaccharider af halvsyntetisk oprindelse, der besidder egenskaberne af heparin.
Narkotika af denne klasse virker udelukkende på faktor Xa, uanset angiotensin III. De har en antikoagulerende, fibrinolytisk og lipidsænkende virkning.

Som regel er de vant til at behandle patienter med angiopatier forårsaget af forhøjet blodglukoseniveau: i tilfælde af diabetes mellitus. Derudover er de vant til at forhindre trombose under hæmodialyse og under kirurgiske operationer. De anvendes også til akutte, subakutiske og kroniske sygdomme af aterosklerotisk, trombotisk og tromboembolisk natur. Styrk den antianginale effekt af behandling af patienter med angina (det vil sige reducere sværhedsgraden af ​​smerte). De vigtigste repræsentanter for denne gruppe af lægemidler er sulodexin og pentosanpolysulfat.

Sulodexin (Wessel Due F)

Tilgængelig i form af kapsler og injektionsvæske. Det anbefales at blive administreret intramuskulært i 2-3 uger, derefter indtages oralt i yderligere 30-40 dage. Behandlingsforløbet er 2 gange om året og oftere.
Når du tager stoffet, er kvalme, opkastning, smerter i maven, hæmatomer på injektionsstedet og allergiske reaktioner mulige.
Kontraindikationer er almindelige for heparinlægemidler.

Pentosan Polysulfat

Form frigivelse - overtrukne tabletter og injektionsvæske, opløsning.
Indgivelsesvejen og doseringen varierer afhængigt af sygdommens karakteristika.
Når indtagelse absorberes i små mængder: Biotilgængeligheden er kun 10%, i tilfælde af subkutan eller intramuskulær administration, er biotilgængeligheden en tendens til 100%. Den maksimale koncentration i blodet ses 1-2 timer efter indtagelse, halveringstiden er lig med dage eller mere.
Resten af ​​lægemidlet ligner andre lægemidler i antikoagulantgruppen.

Hirudin præparater

Stoffet, der udskilles af legech spytkirtlerne - hirudin - ligner heparinlægemidler og har antitrombotiske egenskaber. Dets virkningsmekanisme er at binde direkte til thrombin og hæmme det irreversibelt. Det har en delvis virkning på andre blodkoagulationsfaktorer.

For ikke så længe siden blev præparater baseret på hirudin - Piyavit, Revask, Girolog, Argatroban udviklet, men de modtog ikke udbredt anvendelse, og derfor er der ikke blevet oparbejdet klinisk erfaring i deres anvendelse.

Vi vil gerne særskilt sige om to relativt nye lægemidler med antikoagulerende virkning - dette er fondaparinux og rivaroxaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Dette lægemiddel har en antitrombotisk virkning ved selektivt at inhibere faktor Xa. Først i kroppen binder fondaparinux til antithrombin III og forbedrer neutraliseringen af ​​faktor Xa med flere hundrede gange. Som følge heraf afbrydes koagulationsprocessen, trombin dannes ikke, derfor kan blodpropper ikke danne sig.

Absorberes hurtigt og fuldstændigt efter subkutan administration. Efter en enkelt injektion af lægemidlet noteres dets maksimale koncentration i blodet efter 2,5 timer. I blodet binder det til antithrombin II, som bestemmer dets virkning.

Udskåret hovedsageligt med urin uændret. Halveringstiden er fra 17 til 21 timer, afhængigt af patientens alder.

Tilgængelig i form af en injektionsvæske, opløsning.

Indgivelsesvejen er subkutan eller intravenøs. Intramuskulær gælder ikke.

Doseringen af ​​lægemidlet afhænger af typen af ​​patologi.

Patienter med nedsat nyrefunktion kræver dosisjustering af Arikstry afhængigt af kreatininclearance.

Patienter med et markant fald i leverfunktionen, stoffet anvendes meget omhyggeligt.
Det bør ikke bruges samtidigt med lægemidler, som øger risikoen for blødning.

Rivaroxaban (Xarelto)

Dette lægemiddel har en høj selektivitet mod virkning mod faktor Xa, som hæmmer dets aktivitet. Det er kendetegnet ved høj biotilgængelighed (80-100%), når det tages oralt (det vil sige, at det absorberes godt i mavetarmkanalen, når det tages oralt).

Den maksimale koncentration af rivaroxaban i blodet ses 2-4 timer efter en enkelt indtagelse.

Udskåret fra kroppen i halvdelen med urin, halvdelen med fækale masser. Halveringstiden er fra 5-9 til 11-13 timer, afhængigt af patientens alder.

Form frigivelse - piller.
Indtages uanset måltidet. Som med andre direkte effekt-antikoagulanter varierer dosen af ​​lægemidlet afhængigt af typen af ​​sygdom og dens sværhedsgrad.

Brug af rivaroxaban anbefales ikke til patienter, der får behandling med visse svampe eller HIV-lægemidler, da de kan øge koncentrationen af ​​Xarelto i blodet, hvilket kan forårsage blødning.

Patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion kræver dosisjustering af rivaroxaban.
Kvinder i reproduktiv alder bør pålideligt beskyttes mod graviditet i behandlingsperioden med dette lægemiddel.

Som du kan se, tilbyder den moderne farmakologiske industri et betydeligt valg af direktevirkende antikoagulerende lægemidler. Under ingen omstændigheder kan du selvfølgelig ikke selvmedicinere, alle lægemidler, dosis og brugstid bestemmes kun af lægen, baseret på sygdommens sværhedsgrad, patientens alder og andre vigtige faktorer.

Hvilken læge at kontakte

Direkte antikoagulantia er ordineret af en kardiolog, phlebolog, angiolog eller vaskulær kirurg, samt en specialist i hæmodialyse (nephrologist) og en hæmatolog.

Unfractionerede heparinlægemidler

Ufraktioneret heparin (standard) er et lægemiddel, som indirekte (via interaktion med antithrombin III) hæmmer det primære enzym i blodkoagulationssystemet og andre blodkoagulationsfaktorer, hvilket fører til antikoagulerende og antitrombotiske virkninger.

Hos mennesker kan endogent heparin findes i lungerne, tarmslimhinden og musklerne. Ifølge strukturen er heparin en blanding af glycosaminoglycanfraktioner bestående af sulfatidresterne af D-glucosamin og D-glucuronsyre med en molekylvægt på fra 2000 til 50.000 dalton.

Til medicinsk brug producerer slimhinder i tarmene hos svin og kvæg lunger ufraktioneret (standard) heparin med en gennemsnitlig molekylvægt på 12.000-16.000 dalton, som anvendes til fremstilling af lægemidler, der tilvejebringer systemisk (heparinopløsning) og lokal (heparinsalve, Lioton 1000, Trombless) handling.

Mekanismen for antikoagulerende og antitrombotiske virkninger af unfractioneret (standard) heparin realiseres gennem lægemidlets evne til indirekte at hæmme det primære enzym i blodkoagulationssystemet, trombin og andre blodkoagulationsfaktorer.

Denne proces sker ved interaktion mellem unfractioneret (standard) heparin og antithrombin III, hvilket fører til en ændring i sidstnævntes konfiguration. Som et resultat accelereres interaktionen mellem antithrombin III og de aktive centre for sådanne faktorer i blodkoagulationssystemet som IXa, XIa, XIIa, Xa, kallikrein, thrombin, hvilket fører til deres inaktivering.

Men hvis for eksempel inhibering af Xa-faktoren er interaktion af unfractioneret (standard) heparin alene med antithrombin III tilstrækkeligt, kræver inaktivering af thrombin dannelsen af ​​en binding mellem lægemolekylet med antithrombin III og med selve thrombin, hvilket er muligt, hvis der er en unfractioneret (standard ) heparin mindst 18 pentasaccharidrester.

I ikke-fraktioneret (standard) heparin er forholdet mellem aktivitet mod faktor Xa (antiplatelet) og aktivitet over for faktor IIa (antikoagulant) 1: 1.

Andre virkninger af ikke-fraktioneret (standard) heparin:

• Inhibering af omdannelsen af ​​fibrinogen til fibrin (i høje doser).
• Inaktivering af von Willebrand faktor, som har en proagregerende virkning.
• Inhibering af hyaluronidaseaktivitet.
• Lipidsænkende aktivitet.

Unfractioneret (standard) heparin virker hurtigt, men kort. Ved en enkelt intravenøs injektion begynder hæmningen af ​​blodkoagulation næsten øjeblikkeligt og varer 4-5 timer. Det er desuden kendt, at kun en tredjedel af lægemolekylet har en høj affinitet for antithrombin III, som følge af hvilken antikoagulerende virkning af lægemidlet er realiseret. Resten af ​​molekylet har en lav antikoagulerende aktivitet, men det medfører stor risiko for blødning.

Efter intravenøs bolusbehandling udvikles ufraktioneret (standard) heparin straks. Når s / c-administrationen ligger, ligger biotilgængeligheden af ​​lægemidlet fra 10 til 40%, og det begynder at virke efter ca. 20-30 minutter. Maksimal koncentration af lægemidlet i blodet nås på 2-4 timer. Halveringstiden efter IV-bolus er ca. 30-150 minutter. (i gennemsnit 60 min.). Halveringstiden efter indsprøjtning er 60-120 minutter (i gennemsnit 90 min). Narkotika udskilles af nyrerne hovedsagelig i form af metabolitter.

• Myokardieinfarkt.
• Ustabil angina
• Forberedelse til operationer på hjerte og blodkar.
• Forebyggelse og behandling af dybvene tromboembolisme og lungeemboli.
• Forebyggelse og behandling af trombotiske komplikationer i nærværelse af mekaniske kunstige hjerteventiler.
• Forebyggelse af trombotiske komplikationer under manipulationer i blodkarets lumen, hæmodialyse, kardiopulmonal bypass.

• Overfølsomhed.
• Hæmofili.
• Hemorragisk diatese.
• Blødning af enhver lokalisering.
• Ondartet arteriel hypertension.
• Peptisk mavesår og duodenalsår.
• Subakut bakteriel endokarditis.
• Maligne neoplasmer i leveren.
• Nyresvigt.
• Diabetes mellitus.
• Operationer på hjernen og rygmarven.
• Mistanke om intrakraniel blødning.
• Immun thrombocytopeni (i historie).

• Fra blodkoagulationssystemet:
  • Blødning på injektionsstedet.
  • Blødning fra kirurgiske sår.
  • Gastrointestinal blødning.
  • Hæmaturi.
  • Trombocytopeni.
• Allergiske reaktioner:
  • Erythema.
• Dermatologiske reaktioner:
  • Alopeci (med langvarig brug).
• Fra muskuloskeletale systemet:
  • Osteoporose.
  • Spontane frakturer.

Under behandling med unfractioneret (standard) heparin er kontrol af blodkoagulationsparametre nødvendigt.

På grund af risikoen for hæmatomer kan unfractioneret (standard) heparin ikke administreres intramuskulært. Lægemidlet bør ikke anvendes til åbne sår og slimhinder.

Anvendelse under graviditet er kun mulig under strenge indikationer under nært tilsyn.

Ifølge indikationer er det muligt at anvende unfractioneret (standard) heparin under amning.

Effektiviteten af ​​unfractioneret (standard) heparin forøges samtidig med andre antikoagulationsmidler, antiplateletmidler og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler.

Ergotalkaloider, thyroxin, tetracyclin, antihistaminer og nikotin reducerer effektiviteten af ​​unfractioneret (standard) heparin.

Antikoagulantia: virkningsmekanismen af ​​lægemidler, indikationer og kontraindikationer til brug

Ifølge statistikker besidder forskellige tromboemboliske komplikationer (lungeemboli, dyb venetrombose) et af de førende steder i dødelighedsstrukturen i Rusland. I medicin anvendes antikoagulantia til behandling af sådanne tilstande - stoffer, der forhindrer dannelse af tynde fibre af fibrin under påvirkning af koagulationsfaktorer, hæmmer væksten af ​​en allerede dannet blodprop og øger aktiviteten af ​​interne fibrinolytiske (rettet mod resorption af blodpropper) enzymer.

I øjeblikket er klassificeringen af ​​antikoagulanter baseret på anvendelsespunkterne for deres virkninger i kroppen. Der er stoffer:

• Direktevirkende (f.eks. Heparin). Handle hurtigt, deres virkning er forbundet med en direkte virkning på blodkoagulationssystemet gennem dannelse af komplekser med forskellige koagulationsfaktorer og inhibering af de tre faser af koagulation.
• Indirekte aktioner (K-vitaminantagonister). De virker i lang tid, men efter en latent ("mute") periode stopper de aktiveringen af ​​enzymet involveret i omdannelsen af ​​K-vitamin, hvorved produktionen af ​​vitaminafhængige plasmakoagulationsfaktorer (II, VII, IX, X) stoppes.

Ufraktioneret heparin (UFH) er et naturligt stof afledt af husdyrens organer. Virkningsmekanismen er baseret på evnen til at binde til antithrombin og derved øge dets evne til at deaktivere koagulationsfaktorer IIa, IXa, Xa, Xia, XIIa. Trombin (faktor IIa) er særligt følsom overfor virkningerne af heparin-antithrombinkomplekset.

Virkningen af ​​heparin udføres udelukkende, når den administreres parenteralt: efter intravenøs administration er aktiviteten umiddelbart synlig, når den indgives subkutant efter 20-60 minutter med en biotilgængelighed på 10-40% (det vil sige, kun denne procentdel af stoffet når den systemiske cirkulation). På grund af det faktum, at unfractioneret heparin binder til plasmaproteiner, udviser dette lægemiddel ofte en uforudsigelig antikoagulerende virkning. At oprette og opretholde den nødvendige terapeutiske koncentration af heparin i blodet kræver dens konstante intravenøse indgivelse eller regelmæssige subkutane injektioner under hensyntagen til biotilgængelighed. For at kontrollere behandlingen er det nødvendigt at bestemme den aktiverede partielle thromboplastintid (APTT), hvis indikatorer skal forblive i intervallet 1,5-2,3 af kontrolværdien.

Hepariner med lav molekylvægt (LMWH) er kemisk eller enzymatisk behandlet ufraktioneret heparin. Virkningsmekanismen ligner UFG, men LMWH er signifikant mere aktiv mod koagulationsfaktor Xa end thrombin. Ved intravenøs administration vises maksimal aktivitet efter 5 minutter med subkutan administration - efter 3-4 timer med en biotilgængelighed på mere end 90% for at opretholde et stabilt niveau af plasmaantikoagulerende aktivitet er det ikke nødvendigt at udføre en kontinuerlig intravenøs infusion, i modsætning til UFH. Dosering af lægemidlet udføres individuelt under kontrol af anti-Xa-blodaktivitet.

Natrium Fondaparinux er et lægemiddel, der selektivt deaktiverer koagulationsfaktor Xa. Biotilgængeligheden af ​​stoffet efter subkutan administration er 100%, og aktiviteten opretholdes i 17-21 timer, derfor er en enkelt subkutan injektion tilstrækkelig til at opnå en terapeutisk koncentration.

Bivalirudin er et stof, der direkte hæmmer aktiviteten af ​​thrombin, det eneste lægemiddel med lignende virkning registreret til parenteral administration i Rusland. Dets handling er rettet ikke kun til thrombin, der cirkulerer i blodet, men også til thrombin inde i den dannede trombus. Lægemidlet administreres udelukkende intravenøst, og tiden for dets aktivitet er kun 25 minutter. Foreskrevne doser er faste og kræver ikke overvågning af blodkoagulationsparametre.

Heparinnatrium (heparinnatrium)

Indholdet

Russisk navn

Latin substansnavn Heparinnatrium

Kemisk navn

Mucopolysaccharidpolyestersyreester

Farmakologiske gruppe stoffer Heparinnatrium

Nosologisk klassificering (ICD-10)

CAS-kode

Karakteristika for stoffet Heparinnatrium

Antikoagulerende direkte virkning.

Opnået fra lungerne af kvæg eller slimhinden i tyndtarmen hos svin. Natrium heparin - amorft pulver fra hvid til gråbrun, lugtfri, hygroskopisk. Opløseligt i vand og saltvand, pH på 1% vandig opløsning på 6-7,5. Praktisk uopløselig i ethanol, acetone, benzen, chloroform, ether. Aktiviteten bestemmes ved en biologisk metode ifølge evnen til at forlænge blodets koagulationstid og udtrykkes i virkningsenheder.

farmakologi

Det binder til antithrombin III, forårsager konformationsændringer i dets molekyle og accelererer integrationen af ​​antithrombin III med koagulationssystem serinproteaser; som et resultat blokeres thrombin, enzymatisk aktivitet af aktiverede faktorer IX, X, XI, XII, plasmin og kallikrein.

Binder thrombin; Denne reaktion er elektrostatisk af natur og afhænger stort set af længden af ​​heparinmolekylet; Kun en lille del af heparinmolekylet har en affinitet for ATIII, som hovedsagelig giver sin antikoagulerende aktivitet. Inhibering af thrombin ved antithrombin er en langsom proces; dannelse af et kompleks af heparin-ATIII accelereres stærkt ved den direkte heparinbindende gamma aminolizilovymi dele ATIII molekyler og på grund af interaktionen mellem thrombin (gennem serin) og heparin-ATIII-kompleks (via arginin); Efter færdiggørelse af reaktionen heparin inhibering af thrombin er frigivet fra heparin-ATIII-komplekset, og igen kan anvendes af kroppen, og de resterende komplekser fjernes endotheliale system; Det sænker blodets viskositet, reducerer vaskulær permeabilitet stimuleret af bradykinin, histamin og andre endogene faktorer, og således forhindrer udviklingen af ​​stasis; Særlige receptorer til endogene heparinanaloger er blevet fundet på overfladen af ​​endotelceller; Heparin er i stand adsorberet på overfladen af ​​endotheliale membraner og blodceller, øge deres negative ladning, som forhindrer adhæsion og aggregation af trombocytter, erythrocytter, leukocytter; heparin molekyler med en lav affinitet for ATIII, forårsager hæmning af glat muskel hyperplasi, herunder grund af hæmning af blodpladeadhæsion til inhibering af vækstfaktorfrigivelse disse celler, hæmme aktiveringen af ​​lipoprotein lipase end hæmme udviklingen af ​​atherosclerose; Heparin binder nogle af komponenterne i komplementsystemet og faldende dets aktivitet, hæmmer dannelsen af ​​co lymfocytter og immunoglobuliner binder histamin, serotonin - alt dette fører til anti-allergisk virkning; interagerer med det overfladeaktive middel, reducerer dets aktivitet i lungerne; har indflydelse på det endokrine system - undertrykker overdreven syntese af aldosteron i binyrebarken, binder epinephrin til at modulere ovarierespons på hormonale stimuli, øger aktiviteten af ​​PTH; som et resultat af interaktion med enzymer kan øge aktiviteten af ​​hjernen tyrosinhydroxylase, pepsinogen, DNA-polymerase og reducerer aktiviteten af ​​myosin ATPase, pyruvatkinase, RNA-polymerase, pepsin.

Hos patienter med koronararteriesygdom (i kombination med acetylsalicylsyre) reduceres risikoen for udvikling af akut kranskärlstrombose, myokardieinfarkt og pludselig død. Reducerer hyppigheden af ​​tilbagevendende hjerteanfald og dødelighed hos patienter efter myokardieinfarkt. I høje doser er det effektivt i lungeemboli og venøs trombose, i små doser - til forebyggelse af venøs tromboembolisme, inkl. efter operationen; med indførelsen af ​​blodkoagulationen sænkes næsten øjeblikkeligt med / m - efter 15-30 minutter med s / c - efter 40-60 minutter efter indånding, den maksimale effekt - en dag; Varigheden af ​​antikoagulerende effekt henholdsvis - 4-5 h, 6 h, 8 h, 1-2 uger, den terapeutiske effekt - forebyggelse af dannelse af thrombus - varer meget længere. En deficiency af antithrombin III i plasma eller på stedet for thrombose kan begrænse den antitrombotiske virkning af heparin.

Den højeste biotilgængelighed er noteret i / i introduktion; bio-tilgængelighed er dårlig ved sc-injektion, C_max i plasma nås det på 2-4 timer; T_1/2 fra plasma er 1-2 timer; i plasma er det hovedsageligt i en tilstand, der er bundet til proteiner; intensivt indfangede endotelceller og celler fra den mononukleære makrofagsystemet er koncentreret i leveren og milten. Inhalation administrationsmåde absorberes af alveolære makrofager, endotel af kapillærer, store blodkar og lymfe: Disse celler er hovedstedet af heparin indbetaling hvorfra det frigives gradvist, og samtidig opretholde et vist niveau i plasma; underkastet afsvovling under indflydelse af N-desulfamidazy og heparinase blodplade metabolisme indbefatter heparin på senere trin; Desulfaterede molekyler omdannes af nyren endoglycosidasen til fragmenter med lav molekylvægt. Udskillelse forekommer via nyrerne som metabolitter, og kun ved høje doser mulig udskillelse i umodificeret form. Passerer ikke gennem placenta barrieren, udskilles ikke i modermælk.

Når det appliceres topisk, absorberes en lille mængde heparin fra hudoverfladen ind i den systemiske cirkulation. C_max noteret i blodet efter 8 timer efter påføring.

Anvendelse af heparinnatrium

Parenteral: ustabil angina, akut myokardieinfarkt; tromboemboliske komplikationer af myokardieinfarkt, hjertekirurgi, og blodkar, lungeemboli (herunder for sygdomme hos perifer venøs) thrombose af kranspulsårerne og cerebral vaskulær trombose (forebyggelse og behandling); DIC, profylakse og terapi af mikrothrombose og nedsat mikrocirkulation; dyb venetrombose; renal venetrombose; hæmolytisk uremisk syndrom; atrieflimren (inklusive ledsaget af embolisering), mitral hjertesygdom (forebyggelse af thrombose); bakteriel endokarditis; glomerulonephritis; lupus nefritis. Forebyggelse af blodkoagulering under ekstrakorporale metoder (ekstrakorporal cirkulation under hjertekirurgi, hemosorbtion, hæmodialyse, peritoneal dialyse, cytaferese) Forceret diurese; vask venøse katetre.

Ydre: migrerende årebetændelse (herunder kronisk åreknuder sygdom og venøse sår), overfladisk vene tromboflebitis, lokalt ødem og infiltration aseptisk, komplikationer efter kirurgi på venerne, subkutan hæmatom (herunder efter phlebectomy), traumer, blå mærker af led, sener, muskelvæv.

Kontraindikationer

overfølsomhed; til parenteral anvendelse: hæmoragisk diatese, hæmofili, vaskulitis, trombocytopeni (herunder en anamnese af heparin-induceret), blødning, leukæmi, forøget vaskulær permeabilitet, polypper, cancer og gastrointestinale ulcerøse læsioner, esophagusvaricer, svær ukontrolleret hypertension, akut bakteriel endocarditis, trauma (kraniocerebralt især) for nylig undergået kirurgisk intervention for øjnene, hjernen og rygraden, alvorlig lever- og / eller nyre.

Til ekstern brug: sår-nekrotiske, purulente processer på huden, traumatisk krænkelse af hudens integritet.

Begrænsninger i brugen af

Til ekstern brug: øget tendens til blødning, trombocytopeni.

Brug under graviditet og amning

Under graviditet og under amning er det kun muligt i henhold til strenge indikationer.

Kategori af handling på fosteret af FDA - C.

Bivirkninger af heparinnatrium

Fra nervesystemet og sensoriske organer: Svimmelhed, hovedpine.

Fra siden af ​​kardiovaskulær system og blod (bloddannelse, hæmostase): trombocytopeni (6% af patienterne) - tidlig (2-4 dages behandling) og sent (autoimmun), i sjældne tilfælde med dødelig udfald; hæmoragiske komplikationer - blødning fra mave-tarmkanalen eller urinvejen, retroperitoneale blødninger i æggestokkene, binyrerne (med udvikling af akut binyreinsufficiens).

På fordøjelseskanalens del: tab af appetit, kvalme, opkastning, diarré, øget transaminase i blodet.

Allergiske reaktioner: hudhyperæmi, lægemiddelfeber, urticaria, udslæt, kløe, bronkospasme, anafylaktoide reaktioner, anafylaktisk shock.

Andre: med langvarig brug - alopeci, osteoporose, blødgøring af blødt væv, hæmning af aldosteronsyntese; injektionsreaktioner - irritation, hæmatom, smerte ved indgift.

Ved topisk påføring: Hudspyling, allergiske reaktioner.

interaktion

Effektiviteten af ​​natriumheparin forbedret acetylsalicylsyre, dextran, phenylbutazon, ibuprofen, indomethacin, dipyridamol, hydroxychloroquin, warfarin, dicumarol - øget blødningsrisiko (i den kombinerede anvendelse forsigtighed) aftager - hjerteglykosider, tetracycliner, nikotin, antihistaminer, ændringer - nikotin syre.

Kombineret brug af heparinnatrium (herunder i gelform) med indirekte antikoagulantia kan forårsage forlængelse af PT. Risikoen for blødning øges, når den kombineres med diclofenac og ketorolac, når de administreres parenteralt (undgå kombination, herunder heparin i lave doser). Clopidogrel øger risikoen for blødning.

Indgivelsesvej

Forholdsregler stof Heparin natrium

Konstant overvågning af blodkoagulationstid er påkrævet; aflysning bør udføres gradvist.

Når den påføres eksternt, bør den ikke anvendes til åbne sår eller slimhinder. Gelen er ikke ordineret samtidigt med NSAID'er, tetracykliner, antihistaminlægemidler.

Ufractioneret heparin (UFG)

Hvad er det samlede sted for UFG? UFG er traditionelt et af de vigtigste antitrombotiske lægemidler. UFH er et heterogent mucopolysaccharid, som har en kompleks og multifacetteret effekt på koagulationsmekanismer og blodkar. Hovedvirkninger: interaktion med antithrombin III og thrombin (også kendt som koagulationsfaktor IIa), hvilket fører til et fald i trombininduceret blodpladeaggregering (kræves til ACS, PCI, venøs trombose).

Hvad er virkningsmekanismen for UFG? Virkningerne af UFH er dosisafhængige og omfatter:

· Binding af antithrombin III til pentasaccharidsegmentet af UFH, hvilket fører til aktivering af antithrombin, binding af thrombin (indirekte antithrombin effekt). Dette fører igen til et fald i blodpladeaktivering og aggregering, et fald i interaktionen mellem thrombin og fibrinogen (og et fald i dannelsen af ​​fibrin);

· Samtidig - binding af thrombin til 13-saccharidsegmentet af UFH. Dette reducerer aktiviteten af ​​thrombin (direkte antitrombin effekt), reducerer aktiveringen og aggregeringen af ​​blodplader, reducerer interaktionen af ​​thrombin med fibrinogen;

· Heparin-antithrombinkomplekset blokerer koagulationsfaktorer Xa, IXa og XIa;

· Aktiveret antithrombin hæmmer en række andre koagulationsproteaser.

På grund af disse virkninger er UFG i stand til at forhindre forekomst af blodpropper og deres stigning i størrelse.

Hvad er fordele og ulemper ved UFG? De er opsummeret i tabel 24.

Tabel 24. Fordele og ulemper ved UFG

Bemærk: APTTV-aktiveret partiel tromboplastintid

Hvilke doser af UFH anvendes? Dosering UFG fremlagt i tabel 25.

Antikoagulantia: essentielle lægemidler

Komplikationer forårsaget af blodkar blodtryk - hovedårsagen til dødsfald i hjerte-kar-sygdomme. Derfor er der i moderne kardiologi stor betydning for forebyggelsen af ​​udviklingen af ​​trombose og emboli (okklusion) af blodkar. Blodkoagulering i sin enkleste form kan repræsenteres som interaktion mellem to systemer: blodplader (celler der er ansvarlige for dannelsen af ​​blodpropper) og proteiner opløst i blodplasma-koagulationsfaktorer under virkningen af ​​hvilke fibrin dannes. Den resulterende thrombus består af et konglomerat af blodplader, der er indviklet i fibrintråde.

To grupper af lægemidler bruges til at forhindre dannelsen af ​​blodpropper: blodplader og antikoagulantia. Antiplatelet agenter hæmmer dannelsen af ​​blodpladepropper. Antikoagulanter blokerer enzymatiske reaktioner, der fører til dannelsen af ​​fibrin.

I vores artikel vil vi overveje de vigtigste grupper af antikoagulantia, indikationer og kontraindikationer til deres brug, bivirkninger.

klassifikation

Afhængigt af anvendelsesstedet adskilles antikoagulanter med direkte og indirekte virkning. Direkte antikoagulantia inhiberer syntesen af ​​thrombin, hæmmer dannelsen af ​​fibrin fra fibrinogen i blodet. Indirekte antikoagulantia inhiberer dannelsen af ​​blodkoagulationsfaktorer i leveren.

Direkte koaguleringsmidler: heparin og dets derivater, direkte inhibitorer af thrombin samt selektive inhibitorer af faktor Xa (en af ​​blodkoagulationsfaktorerne). Indirekte antikoagulanter indbefatter K-vitaminantagonister.

1. K-vitaminantagonister:
   • Phenindion (fenilin);
   • Warfarin (warfarex);
   • Acenocoumarol (syncumar).
2. Heparin og dets derivater:
   • heparin;
   • Antithrombin III;
   • Dalteparin (fragmin);
   • Enoxaparin (anfibra, hemapaksan, clexan, enixum);
   • Nadroparin (fraxiparin);
   • Parnaparin (Fluxum);
   • Sulodexid (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparin (Cybor).
3. Direkte trombininhibitorer:
   • Bivalirudin (angiox);
   • Dabigatran etexilat (Pradax).
4. Selektive inhibitorer af faktor Xa:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondaparinux (arixtra);
   • Rivaroxaban (xarelto).

K-vitaminantagonister

Indirekte antikoagulantia er grundlaget for forebyggelse af trombotiske komplikationer. Deres tabletform kan tages i lang tid på ambulant basis. Anvendelsen af ​​indirekte antikoagulantia har vist sig at reducere forekomsten af ​​tromboemboliske komplikationer (hjerteanfald, slagtilfælde) ved atrieflimren og tilstedeværelsen af ​​en kunstig hjerteventil.

Fenilin anvendes i øjeblikket ikke på grund af den store risiko for uønskede virkninger. Sincumar har en lang handlingstid og ophobes i kroppen, så den bruges sjældent på grund af vanskeligheden ved at kontrollere behandlingen. Det mest almindelige lægemiddel fra gruppen af ​​K-vitaminantagonister er warfarin.

Warfarin adskiller sig fra andre indirekte antikoagulantia ved tidlig virkning (10-12 timer efter indtagelse) og ved hurtig ophør af uønskede virkninger ved lavere doser eller tilbagetrækning af lægemidlet.

Virkningsmekanismen er forbundet med antagonismen af ​​dette lægemiddel og vitamin K. Vitamin K er involveret i syntese af visse blodkoagulationsfaktorer. Under påvirkning af warfarin er denne proces forstyrret.

Warfarin er ordineret for at forhindre dannelse og vækst af venøse blodpropper. Det anvendes til langvarig terapi til atrieflimren og i nærvær af en intracardial thrombus. Under disse forhold er risikoen for hjerteanfald og slag i forbindelse med blokering af blodkar med løsne blodpropper signifikant øget. Brug af warfarin hjælper med at forhindre disse alvorlige komplikationer. Dette lægemiddel bruges ofte efter myokardieinfarkt for at forebygge koronar katastrofe.

Efter prostetiske hjerteventiler er det nødvendigt at tage warfarin i mindst adskillige år efter operationen. Det er den eneste antikoagulant, der anvendes til at forhindre dannelsen af ​​blodpropper på kunstige hjerteventiler. Konstant at tage denne medicin er nødvendig for nogle trombofili, især antiphospholipid syndrom.

Warfarin er ordineret til dilaterede og hypertrofiske kardiomyopatier. Disse sygdomme ledsages af udvidelse af hulrummet i hjertet og / eller hypertrofi af dets vægge, hvilket skaber forudsætninger for dannelsen af ​​intracardial thrombi.

Ved behandling med warfarin er det nødvendigt at evaluere dets effektivitet og sikkerhed ved at overvåge INR - det internationale normaliserede forhold. Denne indikator anslås hver 4 til 8 ugers optagelse. På baggrund af behandlingen bør INR være 2,0 - 3,0. Vedligeholdelse af en normal værdi af denne indikator er meget vigtig for forebyggelse af blødning på den ene side og øget blodkoagulering på den anden side.

Nogle fødevarer og urter øger virkningen af ​​warfarin og øger risikoen for blødning. Disse er tranebær, grapefrugt, hvidløg, ingefærrot, ananas, gurkemeje og andre. Forsvag den antikoagulerende virkning af lægemiddelsubstansen indeholdt i kålbladene, brusselspirer, kinesisk kål, rødbeder, persille, spinat, salat. Patienter, der tager warfarin, kan ikke afvise disse produkter, men tager dem regelmæssigt i små mængder for at forhindre pludselige udsving i lægemidlet i blodet.

Bivirkninger omfatter blødning, anæmi, lokal trombose, hæmatom. Nervesystemet kan forstyrres med udviklingen af ​​træthed, hovedpine, smagsforstyrrelser. Nogle gange er der kvalme og opkastning, mavesmerter, diarré, unormal leverfunktion. I nogle tilfælde påvirkes huden, der vises et lilla farvestof af tæerne, paræstesier, vaskulitis og chilliness i ekstremiteterne. En allergisk reaktion kan udvikle sig i form af kløe, urtikaria, angioødem.

Warfarin er kontraindiceret under graviditet. Det bør ikke ordineres for eventuelle tilstande forbundet med trussel om blødning (traume, kirurgi, sårdannelse af indre organer og hud). Brug det ikke til aneurisme, perikarditis, infektiv endokarditis, svær hypertension. En kontraindikation er umuligheden af ​​tilstrækkelig laboratoriekontrol på grund af laboratoriets utilgængelighed eller patientens personlighedskarakteristika (alkoholisme, manglende organisation, senilpsykose osv.).

heparin

En af de vigtigste faktorer, der forhindrer blodkoagulation, er antithrombin III. Unfractioneret heparin binder sig til det i blodet og øger aktiviteten af ​​dets molekyler flere gange. Som følge heraf undertrykkes reaktioner rettet mod dannelsen af ​​blodpropper i karrene.

Heparin er blevet brugt i mere end 30 år. Tidligere blev det administreret subkutant. Nu menes det, at unfractioneret heparin skal indgives intravenøst, hvilket letter kontrol over sikkerhed og effektivitet af terapi. Til subkutan administration anbefales hepariner med lav molekylvægt, som vi vil diskutere nedenfor.

Heparin anvendes hyppigst til forebyggelse af tromboemboliske komplikationer ved akut myokardieinfarkt, herunder under trombolyse.

Laboratoriekontrol indbefatter bestemmelse af den aktiverede partielle tromboplastin-koagulationstid. På baggrund af heparinbehandling efter 24-72 timer bør den være 1,5-2 gange mere end den oprindelige. Det er også nødvendigt at kontrollere antallet af blodplader i blodet for ikke at gå glip af udviklingen af ​​trombocytopeni. Typisk varer heparinbehandling i 3 til 5 dage med en gradvis reduktion i dosis og yderligere aflysning.

Heparin kan forårsage hæmoragisk syndrom (blødning) og trombocytopeni (et fald i antallet af blodplader i blodet). Ved langvarig brug af den i store doser er udviklingen af ​​alopeci (alopeci), osteoporose og hypoaldosteronisme sandsynlig. I nogle tilfælde forekommer allergiske reaktioner samt en stigning i niveauet af alaninaminotransferase i blodet.

Heparin er kontraindiceret i hæmoragisk syndrom og trombocytopeni, mavesår og duodenalsår, blødning fra urinvejen, perikarditis og akut hjerteaneurisme.

Hepariner med lav molekylvægt

Dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, sulodexid, bemiparin opnås fra unfractioneret heparin. De adskiller sig fra sidstnævnte med en mindre molekylstørrelse. Dette øger lægemidlets sikkerhed. Handlingen bliver længere og mere forudsigelig, så brug af hepariner med lav molekylvægt kræver ikke laboratoriekontrol. Det kan udføres ved hjælp af faste doser - sprøjter.

Fordelen ved hepariner med lav molekylvægt er deres effektivitet, når de indgives subkutant. Derudover har de en signifikant lavere risiko for bivirkninger. Derfor forbyder heparinderivater i øjeblikket heparin fra klinisk praksis.

Hepariner med lav molekylvægt anvendes til forebyggelse af tromboemboliske komplikationer under kirurgiske operationer og dyb venetrombose. De anvendes til patienter, der er på sengelov og har stor risiko for sådanne komplikationer. Desuden er disse lægemidler bredt foreskrevet for ustabilt angina og myokardieinfarkt.

Kontraindikationerne og bivirkningerne af denne gruppe er de samme som for heparin. Imidlertid er sværhedsgraden og hyppigheden af ​​bivirkninger meget mindre.

Direkte trombininhibitorer

Direkte trombininhibitorer, som navnet antyder, direkte inaktiverer thrombin. På samme tid inhiberer de trombocytaktivitet. Anvendelsen af ​​disse lægemidler kræver ikke laboratorieovervågning.

Bivalirudin indgives intravenøst ​​ved akut myokardieinfarkt for at forhindre tromboemboliske komplikationer. I Rusland er dette stof endnu ikke blevet brugt.

Dabigatran (pradaksa) er et tabletteret middel til reduktion af risikoen for trombose. I modsætning til warfarin virker det ikke med mad. Forskning på denne medicin er vedvarende, med en konstant form for atrieflimren. Lægemidlet er godkendt til brug i Rusland.

Selektive inhibitorer af faktor Xa

Fondaparinux binder til antithrombin III. Et sådant kompleks inaktiverer intensivt X-faktoren, reducerer intensiteten af ​​trombusdannelsen. Han er udpeget subkutant i akut koronarsyndrom og venøs trombose, herunder lungeemboli. Lægemidlet forårsager ikke trombocytopeni og fører ikke til osteoporose. Laboratoriekontrol af dets sikkerhed er ikke påkrævet.

Fondaparinux og bivalirudin er specielt indiceret hos patienter med øget risiko for blødning. Ved at reducere hyppigheden af ​​blodpropper i denne gruppe af patienter forbedrer disse lægemidler signifikant sygdommens prognose.

Fondaparinux anbefales til brug ved akut myokardieinfarkt. Det kan ikke kun anvendes med angioplastik, da det øger risikoen for blodpropper i katetrene.

Kliniske forsøg med inhibitorer af faktor Xa i form af tabletter.

De hyppigste bivirkninger er anæmi, blødning, mavesmerter, hovedpine, kløe, øget transaminaseaktivitet.

Kontraindikationer - aktiv blødning, alvorlig nyresvigt, intolerance over for stoffets komponenter og infektiv endokarditis.

Standard (unfractioneret) heparin og lavmolekylære (fraktionerede) hepariner.

De antikoagulerende egenskaber hos heparin har været kendt siden begyndelsen af ​​forrige århundrede (J. McLean, 1916). I midten af ​​det sidste århundrede blev det opdaget, at en plasmakofaktor, antithrombin (U.Abildgaard, 1968), er nødvendig for manifestationen af ​​heparin-antikoagulerende aktivitet. Den antikoagulerende virkning af heparin begynder med interaktionen mellem heparin og antithrombin. Denne interaktion er skematisk repræsenteret i fig. 5

Figur 5. Skema af antikoagulerende virkning af heparin.

Heparin er et højt sulfateret mucopolysaccharid. I sammensætning har den en heterogen struktur i størrelse af molekyler, antikoagulerende aktivitet og farmakokinetiske egenskaber. Heparinmolekyler er i molekylvægtområdet fra 3000 til 30.000 Ja, med et gennemsnit på 15.000 (figur 6).

Figur 6. Fordelingen af ​​heparin og LMWH efter molekylvægt. LMWH - heparin med lav molekylvægt.

Kun omkring en tredjedel af heparinmolekylerne har en unik pentasaccharidsekvens, og det er denne fraktion, som er ansvarlig for det meste af antikoagulerende virkning af heparin. Heparinkæder med fravær af denne pentasaccharidsekvens har minimal antikoagulerende aktivitet, når de ordinerer heparin i terapeutiske doser.

Efter indtræden i blodbanen binder heparin ud over antithrombin til et antal plasmaproteiner, og dets antikoagulerende aktivitet falder. Denne mekanisme forklarer forskellene i antikoagulant respons på heparin blandt patienter med tromboemboliske komplikationer og fænomenet resistens overfor heparin. Heparin binder også til endotelceller og makrofager, hvilket yderligere komplicerer dets farmakokinetik. Bindingen af ​​heparin til von Willebrand-faktor hæmmer den faktorafhængige funktion af blodplader.

Effektiviteten af ​​heparin i den indledende behandling af DVT er kritisk afhængig af dosis. På baggrund af resultaterne af randomiserede undersøgelser blev det vist, at patienter, hvor behandling begyndte med lave doser, havde en højere forekomst af gentagelse af thrombose end dem, i hvilke behandlingen begyndte med høje doser. Den anbefalede administrationsvej for UFH ved behandling af DVT er intravenøs. Hos patienter, der får intravenøs heparin, udvikles tilbagevendende trombose mindre hyppigt end subkutant hos patienter, der får heparin på grund af den lavere biotilgængelighed af subkutan heparin.

Hepariner med lav molekylvægt opnås fra heparin ved kemisk eller enzymatisk depolymerisering. Vægten af ​​LMWH er ca. 1/3 af vægten af ​​unfractioneret heparin. Den gennemsnitlige molekylvægt af LMWH er fra 4.000 til 5.000. Ligesom heparin udviser LMWH sin vigtigste antikoagulerende virkning ved at accelerere antithrombinassocieret inhibering af koagulationsfaktorer. LMWH har farmakokinetiske fordele i forhold til heparin. Efter subkutan administration er biotilgængeligheden af ​​LMWH ca. 90%, og antikoagulerende virkning er mere forudsigelig sammenlignet med heparin. Halveringstiden for LMWH efter subkutan administration er fra 3 til 6 timer og er dosisafhængig. De primære lægemidler i denne gruppe indbefatter dalteparin (Fragmin), enoxaparin (Clexane), calcium nadroparin (fraksiparin) Eftersom alle NMG fremstillet under anvendelse af forskellige depolymeriseringsprodukter metoder, forskellige typer af LMWH'er adskiller sig fra hinanden i det mindste langs længden af ​​kæden, farmakokinetiske egenskaber, antikoagulerende aktivitet og anbefalede doseringsregimer. Disse lægemidler er ikke udskiftelige i dosering.

Fondaparinux. I begyndelsen af ​​80'erne af det sidste århundrede begyndte studier på syntesen af ​​de mest aktive heparinfragmenter indeholdende pentasaccharid, hvilket er nødvendigt for binding til antithrombin. I 1987 offentliggjorde Atha D. H. og kollegaer opdagelsen af ​​rester af pentasaccharidkæden, som hovedsagelig fastslog sin høje aktivitet. Disse studier initierede udviklingen af ​​fondaparinux. En syntetisk analog af det antithrombinbindende pentasaccharid, der blev fundet i heparin og LMWH, blev oprettet. Dens struktur blev modificeret for at forøge affiniteten for antithrombin, hvilket øgede dets aktivitet og halveringstid. Det resulterende syntetiske pentasaccharid, fondaparinux, havde en molekylvægt på 1.728.

Fondaparinux fører til et forudsigeligt antikoagulerende respons og viser lineær farmakokinetik, når den administreres subkutant i doser på 2 til 8 mg eller intravenøst ​​fra 2 til 20 mg. Fondaparinux-binding til andre plasmaproteiner undtagen antithrombin er minimal. Det meste af lægemidlet er forbundet med antithrombin.

På grund af dets næsten fuldstændige biotilgængelighed efter subkutan administration kan forudsigeligheden af ​​antikoagulationsresponset, den lange halveringstid af fondaparinux administreres en gang om dagen subkutant i faste doser uden at overvåge koagulationssystemet. Fondaparinux er næsten fuldstændig afhængig af renal udskillelse, så nyre er en kontraindikation for dets anvendelse.

Kontraindikationer til udnævnelsen af ​​NFG og NMG. Allergi og idiosyncrasi; hæmoragisk diatese; blodpladeantal i blodet 150 kg, kropsmasseindeks> 50 kg / m2). Under graviditeten er den bedste tilgang til dosering LMWH ikke defineret. Det er muligt enten at øge dosen i overensstemmelse med den gravide kvinders stigende vægt eller at revidere dosis hver 1-3 måneder under hensyntagen til anti-Xa-aktiviteten i blodet. Hos patienter med svær nyreinsufficiens bør den terapeutiske daglige dosis LMWH reduceres med halvdelen. Ifølge eksperter, i tilfælde af alvorlig nyresvigt eller meget lav kropsmasse reduceres en forebyggende dosis halvdelen af ​​LMH med halvdelen og hos patienter med overvægt - en stigning på 25%.

Heparininduceret trombocytopeni. Med indførelsen af ​​UFG eller LMWH er et fald i blodpladetal i blodet muligt. Dette er normalt et godartet fænomen, der ikke har kliniske konsekvenser og forsvinder, når heparin stoppes. Hvis blodpladeindholdet dog falder med mindst 50% fra begyndelsesniveauet og / eller er mindre end 100 · 109 / l, kan forekomsten af ​​immuntrombocytopeni mistænkes. I dette tilfælde bør du stoppe enhver administration af heparin og udføre en ultralyd angioscanning af venerne i underekstremiteterne for at søge efter DVT. Efter genoprettelsen af ​​blodpladeantalet i blodet er det muligt at skifte til AVK, idet de starter fra lave doser (for warfarin ikke højere end 5 mg / dag).

Immun thrombocytopeni forekommer sædvanligvis 5-14 dage efter starten af ​​heparin, men kan forekomme tidligere hos patienter, som for nylig har fået heparin. Dens forekomst forventes oftere, når man bruger UFH, hos kvinder såvel som hos kirurgiske patienter (sammenlignet med ikke-kirurgisk). For øjeblikkelig påvisning af immuntrombocytopeni er det nødvendigt at regelmæssigt overvåge blodpladens indhold af blodplader:

- med indførelsen af ​​profylaktiske eller terapeutiske doser heparin - mindst hver anden dag fra den fjerde til den 14. behandlingsdag eller indtil lægemidlet er trukket tilbage tidligere;

- Hvis heparin blev administreret til patienten i de næste 3,5 måneder, skal den første bestemmelse af antallet af blodplader udføres inden for de næste 24 timer efter heparinstart og for enhver forringelse inden for en halv time efter intravenøs administration af UFH - straks.

Fondaparinux Sodium

Syntetisk pentasaccharid fondaparinux (Arixtra ®) bør indgives i underlivets hud 1 gang om dagen. Der er ikke behov for at kontrollere niveauet af anti-Xa-aktivitet og antallet af blodplader i blodet. Lægemidlet udskilles af nyrerne og er kontraindiceret hos patienter med kreatininclearance mindre end 30 ml / min. Fondaparinux har ingen modgift.

K-vitaminantagonister

K-vitaminantagonister eller indirekte virkende antikoagulanter henviser til sådanne angithrombotiske lægemidler, som har en virkning, der forstyrrer dannelsen i leveren af ​​den aktive form af K-vitamin, der er nødvendig for syntesen af ​​protrombinprecursorer og nogle andre koagulationsfaktorer (faktor VII, IX og X). Ifølge virkningsmekanismen er indirekte antikoagulantia konkurrencedygtige antagonister af vitamin K1.

Antikoagulerende egenskaber hos coumariner blev fundet ved en tilfældighed. I begyndelsen af ​​det 20. århundrede i Nordamerika blev der registreret en ny kvægsygdom, der manifesterede sig som alvorlig blødning, nogle gange spontant udvikling, og oftere efter skader. I 1924 etablerede den canadiske dyrlæge F. Schofield en forbindelse mellem blødning hos køer og brugen af ​​kløver påvirket af skimmel som foder. I 1939, K. Link et al. identificeret det første stof i kumarin serien - dicumarol, der forårsagede den såkaldte "søde kløver sygdom" hos køer. I 1940 blev Dicumarol syntetiseret, og i 1941 blev den først undersøgt hos mennesker. Siden da er hundredvis af dicarolderivater blevet syntetiseret, hvoraf nogle er meget udbredt som rottegift. Siden 1950'erne har indirekte antikoagulantia været meget anvendt til behandling og forebyggelse af venøs trombose.

Blandt de indirekte antikoagulanter består hovedgruppen af ​​coumarinderivater. I de senere år er warfarin blevet det valgte lægemiddel til oral antikoagulant terapi i mange lande rundt om i verden. Efter oral administration absorberes warfarin hurtigt og fuldstændigt i mave-tarmkanalen. Maksimal koncentration af lægemidlet i blodplasma hos raske individer registreres efter 60-90 minutter. Varigheden af ​​antikoagulerende virkning er 4-5 dage. Warfarin er næsten helt bundet til plasmaproteiner, og kun 1-3% fri warfarin påvirker omdannelsen af ​​K-vitamin til leveren.

Kontraindikationer. Absolutte kontraindikationer: allergi og idiosyncrasi, graviditet, hæmoragisk slagtilfælde i historien, hæmoragisk diatese, blodpladeantal i blodet